支原体肺炎诊治

肺炎支原体（MP）属于柔膜体纲中的支原体目、支原体科、支原体属，最初曾被称为Eaton媒介（Eaton Agent），直至20世纪60年代才被确认为支原体属的一个种。

肺炎支原体肺炎是由肺炎支原体引起的以间质病变为主的急性肺部感染，由于此类肺炎在临床表现上与肺炎链球菌等常见细菌引起的肺炎有明显区别，且β-内酰胺类抗生素和磺胺类药物等治疗无效，因此临床又将其与嗜肺军团菌、肺炎衣原体及立克次体等其他非典型病原体引起的肺炎统称为“原发性非典型肺炎”。

肺炎支原体的“杀手之路”

肺炎支原体属于支原体属，支原体属目前发现的有150多种。各种支原体都有特异的表面抗原结构，很少有交叉反应，具有特异性。

肺炎支原体革兰染色阴性，是目前已知最简单的原核生物，直径只有2-5μm。在电镜下观察发现，肺炎支原体多数呈球形，它的一个至关重要的特点是没有细胞壁，只有三层细胞膜结构，这三层细胞膜的内外层为蛋白质及多糖，中层为含胆固醇的脂质成分。

因为肺炎支原体没有细胞壁，少了这样一个禁锢，使得肺炎支原体具有较大可变性，呈高度多形性，也因为没有细胞壁，β-内酰胺类等传统作用于细菌细胞壁的抗菌药物就没有了用武之地。

肺炎支原体形态结构不对称，一端有一种特殊的顶端结构，是细胞膜向外延伸形成的黏附细胞器。这成为肺炎支原体作战第一招，当肺炎支原体侵入人体呼吸道后，肺炎支原体通过它黏附在呼吸道粘膜上皮细胞表面，这种粘附作用，任纤毛系统怎么努力摆动，也很难将它清除出去，并且它还可以抵抗吞噬细胞的吞噬，与机体呈现共生的状态。

肺炎支原体作战第二招，是在成功粘附于宿主细胞后伸出它的爪牙——微管，微管插入胞内，能够吸取营养并且损伤细胞膜；肺炎支原体作战第三招，肺炎支原体不断分泌释放核酸酶、过氧化氢，导致呼吸道上皮细胞氧化应激，出现细胞的溶解、上皮细胞的肿胀与坏死，对呼吸道上皮造成伤害；肺炎支原体作战第四招，启动固有免疫和和适应性免疫，对机体造成病理损害。

流行病学

目前国内多项成人社区获得性肺炎（CAP）流行病学调查结果显示：肺炎支原体和肺炎链球菌是我国成人CAP的重要致病原。

一项包括亚洲地区在内的全球性CAP病原学调查结果显示，肺炎支原体肺炎占CAP的12%，在所有非典型病原体感染所导致的CAP中所占的比例超过了50%。与大多数国外地区相比，我国肺炎支原体肺炎的发病率可能更高。

在一项7个城市12家医院参加的全国性成人CAP致病原调查中，肺炎支原体肺炎的比例达到20.7%，超过肺炎链球菌，成为成人CAP的首要致病原。

肺炎支原体肺炎的“流行”具有如下特点：

1.流行规律：广泛存在于全球范围内，多为散发病例，约3～6年发生一次地区性流行，流行时间可长达1年，流行年份的发病率是非流行年份的数倍。
2.时间：流行较少受到气候和季节的影响，但在美国绝大多数的暴发流行都发生在夏末秋初，而我国秋冬季发病率较高，这可能与秋冬季室内活动增多、空气流通差及人员接触密切有关。
3.传播地：易在学校、幼儿园及军队等人员比较密集的环境中集中发病。
4.传染源：肺炎支原体肺炎患者和肺炎支原体携带者，经飞沫和直接接触传播，潜伏期2～3周，潜伏期内至症状缓解数周都有传染性。
5.年龄：可发生于任何年龄，但在青壮年、无基础疾病的CAP患者中所占比例更高。
6.耐药率：肺炎支原体对大环内酯类药物的高耐药率是我国CAP病原学有别于其他多数国家的重要特点。

临床表现

潜伏期为1～3周。发病形式多样，多数患者仅以低热、疲乏为主，部分患者可出现突发高热并伴有明显的头痛、肌痛及恶心等全身中毒症状。

呼吸道症状以干咳最为突出，常持续4周以上，多伴有明显的咽痛，偶有胸痛、痰中带血。呼吸道以外的症状中，以耳痛、麻疹样或猩红热样皮疹较多见，极少数患者可伴发胃肠炎、心包炎、心肌炎、脑膜脑炎、脊髓炎、溶血性贫血、弥漫性血管内凝血、关节炎及肝炎等。

阳性体征以显著的咽部充血和耳鼓膜充血较多见，少数患者可有颈部淋巴结肿大。肺部常无阳性体征，少数患者可闻及干湿性哕音。

肺部影像学表现

肺部阳性体征少而影像学表现明显是支原体肺炎的重要特点。病变多为边缘模糊、密度较低的云雾样片状浸润影，从肺门向外周肺野放射，肺实质受累时也可呈大片实变影。

部分病例表现为段性分布或双肺弥漫分布的网状及结节状间质浸润影，胸腔积液少见。与普通细菌性肺炎通常表现为下肺单一的实变影或片状浸润影相比，支原体肺炎累及上肺者或同时累及双肺者更多，且吸收较慢，即使经过有效治疗，也需要2～3周才能吸收，部分患者甚至延迟至4～6周才能完全吸收。

病原学诊断

1.分离培养：诊断MP可靠标准，但由于常规培养时间长、检出率低、技术要求高等原因，对早期诊断意义不大。

2.血清特异性抗体检测：目前诊断肺炎支原体肺炎的主要手段。

传统检测方法：明胶颗粒凝集试验（PA）和补体结合（CF）试验，但无法区分免疫球蛋白G（IgG）和免疫球蛋白M（IgM），抗体滴度受IgG的影响较大，升高时间偏晚，高滴度抗体持续的时间较长。
酶免疫测定试验（EIA）或免疫荧光法（IFA）：可以分别检测特异性IgG和IgM，其中特异性IgM在感染后第1周即可出现，在感染后3周达到高峰，对早期诊断更有价值，但部分反复发生肺炎支原体感染的成年患者，特异性IgM可能持续阴性，因此，即使肺炎支原体特异性IgM多次阴性，也不能排除肺炎支原体急性感染。
判断标准：“金标准”——急性期及恢复期的双份血清标本中，肺炎支原体特异性抗体滴度呈4倍或4倍以上增高或减低，均可确诊肺炎支原体感染。PA特异性抗体滴度≥1：160，或CF试验特异性抗体滴度≥1：64，或特异性IgM阳性，也可作为诊断肺炎支原体近期感染或急性感染的依据。

3.血清冷凝集试验：阳性率仅为50%左右，而且呼吸道合胞病毒、腺病毒、巨细胞病毒以及肺炎克雷伯菌感染也可诱导血清冷凝集素的产生，因此，血清冷凝集试验结果只能作为诊断肺炎支原体感染的参考。

4.核酸诊断：基于核酸技术的肺炎支原体检测方法，如聚合酶连反应（PCR）、实时PCR等，具有快速、简便、敏感度高的特点，但感染后肺炎支原体的持续存在、无症状的肺炎支原体携带都可能造成假阳性。

5.其他辅助检查：①外周血白细胞总数和中性粒细胞比例多正常，有些患者可升高；②C反应蛋白多明显升高；③降钙素原不能用以区分MP和非MP病原。

抗感染治疗

肺炎支原体肺炎（MPP）有自限性，早期使用适当抗生素可减轻症状及缩短疗程，通常疗程10~14d，难治性病例延长至3周，不宜将肺部阴影完全吸收作为停药指征。

用于治疗肺炎支原体肺炎的常用药物有大环内酯类、氟喹诺酮类和四环素类。这其中，氟喹诺酮类药物由于能影响骨骼发育，应避免用于18岁以下的未成年人。

四环素类药物会导致牙齿黄染及牙釉质发育不良，所以不宜用于8岁以下患儿；大环内酯类抗生素成为目前治疗儿童肺炎支原体肺炎的首选药。大环内酯类抗生素的作用机制是与MP核糖体50S亚基的23S核糖体的特殊靶位及某种核糖体的蛋白质结合，阻断转肽酶作用，干扰mRNA位移，从而选择性抑制MP蛋白质的合成。大环内酯类药物属于生长期抑制剂，并在高浓度时对敏感菌株具有缓慢杀菌的作用，易进入白细胞和巨噬细胞，在体内与宿主防御机制产生潜在协同作用。此外，大环内酯类药物还具有抗炎作用、调节气道分泌、免疫调节相关抗微生物效应、激素节省、抗病毒效应等抗菌外作用。过去，大环内酯类抗生素是目前治疗MPP的首选药物，其中阿奇霉素及克拉霉素等新型大环内酯类药物具有半衰期长、用药次数少、胃肠道反应轻、生物利用度高及细胞内药物浓度高等特点，与红霉素相比，患者的依从性和耐受性更好，临床应用更有优势。

然而，随着大环内酯类抗生素的广泛使用，其耐药问题日渐突出。研究显示，我国成人CAP患者中分离出的支原体对红霉素的耐药率达58.9%～71.7%，对阿奇霉素耐药率为54.9%～60.4%，而耐药支原体感染可使患者发热时间及抗感染疗程延长。

研究发现，导致大环内酯类药物耐药的机制主要有：①在大环内酯类的诱导之下，核糖体甲基化酶结构基因被活化并形成甲基化酶，使细菌核糖体的腺嘌呤甲基化；②由各种外排细菌膜蛋白系统介导的药物主动外排系统；③可能与23S rRNA位点发生突变，抑制肽的延伸，阻碍蛋白质合成有关。④细菌产生灭活酶，对大环内酯酯酶等产生水解、磷酸化等使之灭活。

由于相关研究不多，尚难准确判断体外耐药会在多大程度上影响大环内酯类抗生素对肺炎支原体感染的临床疗效。有研究认为，有些大环内酯类药物由于感染细胞和组织内高浓度[可达到或超过耐药肺炎支原体最低抑菌浓度（MIC）值]以及抗炎免疫调节作用，其体外药敏与体内疗效存在矛盾性，因此体外肺炎链球菌耐药、肺炎支原体耐药不等于临床治疗时疗效失败，但会导致退热时间延长。

对此，《成人肺炎支原体肺炎诊治专家共识（2010）》建议：对于大环内酯类抗生素治疗72h仍无明显改善的成人肺炎支原体肺炎患者，应考虑大环内酯类抗生素耐药菌株感染的可能，若无明确禁忌证，可换用呼吸喹诺酮类药物或四环素类抗生素。

但新版《成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016）》已将阿奇霉素等大环内酯类抗生素作为治疗MPP的次选药物，将喹诺酮类和四环素类药物作为目前成人MPP首选药物。具体推荐如下：