ICM:认识升压药的剂量:关注去甲肾上腺素

目前的休克指南均推荐将去甲肾上腺素作为升高平均动脉压（MAP）、恢复组织灌注的一线升压药。去甲肾上腺素（或称正肾）是一种内源性儿茶酚胺，可由节后交感神经和肾上腺产生。自上世纪50年代成为休克治疗的一部分以来，它越来越受到人们的关注。在全球范围内，它已在重症监护病房（ICU）和手术室广泛使用，但临床实践中其给药情况还存在异质性。本文以去甲肾上腺素为例，简明实用地介绍了危重患者使用升压药的基本原理。

药理性质

去甲肾上腺素是由单氨基氧化酶和儿茶酚-O-甲基转移酶代谢、或通过再摄取的途径进入神经末梢的。其药代动力学可通过一室线性模型和一阶消除来模拟。它作用于α和β肾上腺素能受体，触发G蛋白介导的细胞内信号传导过程，产生多种心血管效应（见图1）。值得注意的是，去甲肾上腺素不仅可通过增加动脉血管的阻力来升高平均动脉压，还可通过优化心脏前负荷和心肌收缩力来增加心输出量。

与药代动力学不同，去甲肾上腺素的药效学反应随着疾病严重程度的不同而有很大差异。在休克状态下，多种因素会削弱其升压效应，包括酸中毒、缺氧、低钙血症、类固醇相对缺乏及受体下调等。虽然去甲肾上腺素不存在最大剂量，但在剂量很大时（如＞1 mcg/kg/ min）进一步增加剂量，由于受体逐渐饱和，其在药物动力学剂量-反应曲线上的效率反而会降低。这也为多模态策略提供了理论依据。因为作用于血管张力的平衡代谢通路，如血管加压素受体、血管紧张素受体或一氧化氮调制对血管伸缩效应均有协同作用，可减少过多的（乃至有害的）儿茶酚胺暴露。但这些策略的价值需在进一步的试验中验证。尽管去甲肾上腺素主要作用于心血管系统，但对心血管以外的系统也有作用，如降低促炎细胞因子的表达，这是脓毒症诱导免疫麻痹的潜在因素。有报告显示，去甲肾上腺素可增加心律失常的风险，手指、腹部及心肌可随剂量的增加而缺血，不慎外渗后还可导致皮肤坏死。

目前的给药策略

去甲肾上腺素的半衰期较短(< 2.5 min)，因此必须持续输注。因氯化钠溶液会使其氧化而失活，故建议使用葡萄糖溶液稀释。成人的剂量范围通常是16-128 mcg/mL。尽管最近的数据突出了以64 mcg/mL的浓度短期(< 48 h)、小剂量(< 15 mcg/min) 、经外周静脉给药的安全性，但目前在ICU经中心静脉给药仍为主导且可及。在世界范围内药物的配方存在显著差异。因为去甲肾上腺素有酒石酸盐、重酒石酸盐和盐酸盐等剂型，其分子量以及与去甲肾上腺素碱的等效效价各不相同，其中酒石酸去甲肾上腺素的效价最低。此外，在如何滴定药物的输注方面也存在差异，有的使用绝对值（如mcg/min ），有的则使用加权值(如mcg/kg/ min)。由于去甲肾上腺素的剂量是根据药效学效应-血压来调整的，因此无论其配方或给药方案如何，临床上都需要通过滴定达到目标。而上述差异会影响临床数据的解读和互换、研究的设计和执行，以及对专家建议的依从性。因此有必要寻求同质化并达成共识。

目前的指南推荐滴定升压药使MAP达到65mmHg的初始目标。尽管近期的随机研究数据已表明更高的目标MAP对死亡率并无影响，但日常实践中，医生们的目标MAP往往更高，特别是对既往存在高血压的患者。由于血流动力学复苏的目标是恢复组织灌注，一些生理学研究评估了MAP水平增加对微循环变量的影响，发现存在很大差异。因此MAP目标的个体化可能才是恰当的，在评估组织灌注趋势的同时动态监测不同的MAP水平（心血管加压实验）有助于进一步的个体化治疗。另一方面，最近一项随机对照的多中心试验表明，通过舌下微循环滴定升压药和液体对微循环流量和死亡率没有影响。因此还需进一步研究，特别是要考虑局部循环（如肾或内脏）对去甲肾上腺素的不同反应。

去甲肾上腺素的峰值剂量或累积剂量（儿茶酚胺负荷）可反映临床的严重程度。它作为临床评分系统（如SOFA评分）的一部分，与器官功能障碍及死亡率有关。实际上，已有人建议用去甲肾上腺素的剂量阈值来触发其他治疗（如抗利尿激素或类固醇）的启动。但面临复杂的临床决策时，由于多种因素如镇静剂的选择和剂量、机械通气或体内平衡失调等均会对升压药的需求产生不良影响，因此应将它与其他变量（如组织灌注及器官灌注）相结合，而不仅仅依赖于某个单一的参数。

要点

去甲肾上腺素的应用仍有许多不确定的领域和改善空间。首先需对临床定义（如顽固性休克和大剂量升压药）达成共识。随着新型升压药的出现，提出药物之间（如儿茶酚胺类和非儿茶酚胺类药物）的等效性便于药物和临床状况之间的对比。未来的研究应解决使用去甲肾上腺素的最佳时间、特殊人群（如肥胖患者）的用药策略以及升压药的减量与停药。最后，在不久的将来可整合闭环升压药的输注系统，促进临床实践的改善。

总之，去甲肾上腺素是ICU用药的支柱。多年来，我们对其性质、临床应用及副作用已有很深的了解。在未来的研究中解决其具体的不确定性将使患者救治更为安全有效。