重症监护病房中的侵袭性肺曲霉菌病:当前的挑战和最佳实践

摘要：在重症监护病房(ICU)的危重患者中，侵袭性肺曲霉病(IPA)的患病率正在增加。其在免疫功能正常的宿主和免疫功能低下的宿主中越来越被认可。IPA仍然代表着诊断和治疗方面的挑战，并且可能与发病率和死亡率显著相关。在本叙述性综述中，我们描述了IPA的流行病学、风险因素和疾病表现。我们讨论了ICU 危重病人中IPA诊断和管理的最新证据和最新发布的指南。最后，我们综述了流感相关肺曲霉病(IAPA)、COVID-19相关肺曲霉病(CAPA)以及正在进行和未来的研究领域。

引言

侵袭性肺曲霉病(IPA)是一种由曲霉菌属腐生性空气传播丝状真菌引起的机会性感染(1，2)。尽管IPA通常影响严重免疫功能低下的患者，但现在重症患者中日益认识到IPA，这些患者没有使其易患侵袭性真菌疾病的经典宿主因素，如中性粒细胞减少症、获得性免疫缺陷综合征（AIDS）/人类免疫缺陷病毒（HIV）、血液系统恶性肿瘤、造血干细胞移植（HSCT）或实体器官移植受者（3，4）。流感相关肺曲霉病(IAPA)和COVID-19-相关肺曲霉病(CAPA)患者的IPA共感染发生率不断上升(5，6)。全球每年有超过 3000万人因使用皮质类固醇或其他免疫抑制治疗而面临IPA风险。据估计，每年有超过300,000例患者发生IPA，其中至少125，000例发生在慢性阻塞性肺病(COPD)患者中。据报道，死亡率超过90% (7)。在这篇综述中，我们讨论了ICU 危重患者中IPA的当前证据和指南。此外，我们讨论了流感相关肺曲霉病(IAPA)、COVID-19相关肺曲霉病(CAPA)，并深入探讨了未来潜在的研究方向。

流行病学

由于实体器官移植、干细胞移植受者和新型免疫抑制剂的增加，IPA的流行病学在过去20年中发生了变化(3，8)。烟曲霉是侵袭性曲霉病中最常见的菌种，与其他著名的非烟曲霉菌种(如黄曲霉、土曲霉、黑曲霉和杂色曲霉)一起存在(8)。在几项研究中，在ICU内高达7%的重症机械通气患者中分离出曲霉菌属，并且只有一半的患者表现出与尸检研究或EORTC/MSG标准(2019)定义的侵袭性曲霉菌病一致的结果(9-12)。

很少有研究描述ICU机械通气患者侵袭性曲霉病的流行病学。美国的一项回顾性队列研究发现，IPA发生的风险因素包括皮质类固醇的使用以及呼吸衰竭或肾衰竭(3)。据报道，死亡率高达46%，并且与较长住院时间(LOS)导致费用增加3.5%相关。在一项基于意大利的另一项多中心研究中，患者易发生侵袭性曲霉病的主要因素包括既往在自身免疫性疾病或慢性阻塞性肺病背景下使用过皮质类固醇(13)。其他多中心观察性研究指出，免疫抑制、脓毒症和/或急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是确诊侵袭性曲霉病患者的常见因素（14）。

面对诊断挑战，尸检研究有助于全面描绘ICU 中IPA的范围和易感因素。在一项为期 25年的此类研究中，25例患者(2.8%)在尸检时被诊断为IPA，根据启动抗真菌治疗，仅有10 例患者(40%)在尸检前被归类为IPA (15)。与尸检诊断相关的最常见共存病是再次皮质类固醇治疗(56%)、COPD(44%)、免疫抑制(24%)和血液恶性肿瘤(20%)。

风险因素

表1归纳了IPA的已知风险因素。受影响宿主的免疫状态在侵袭性曲霉病的发病机制中起着核心作用。在化疗后或同种异体HSCT导致严重或长期中性粒细胞减少症的患者中，曲霉菌在肺中生长导致上呼吸道定植。这反过来会导致组织破坏、血管侵袭、最终阶段的脓毒症状态、循环半乳甘露聚糖，有时甚至导致咯血(图1)。临床表现相对较快，从几天到几周不等(16)。在非中性粒细胞减少症宿主中，长期使用皮质类固醇后最有可能发生侵袭性曲霉菌病，这种情况常见于ICU重症患者、实体器官移植受者、AIDS/HIV、肾功能衰竭、COPD、糖尿病和营养不良等共存病的患者(4，17，18)。血管侵袭并不是一个常见特征;相反，会发生化脓性肉芽肿性炎症和炎症性坏死。随着病情持续数周至数月，根据患者免疫抑制的程度，许多侵袭性曲霉病病例被忽视，并且最常在尸检后确诊(18，19)。

疾病分类

肺曲霉病可分为三大类:变应性支气管肺曲霉病(ABPA)、慢性肺曲霉病(CPA)和侵袭性肺曲霉病(IPA)(19)。为了本次综述，将简要讨论ABPA 和CPA。ABPA主要见于有哮喘、囊性纤维化、COPD和肺移植病史的患者。对烟曲霉的超敏反应是通过TH2 CD4 -T细胞反应而发生，进而激活炎症细胞因子和细胞的级联反应。患者出现慢性咳嗽咳痰或喘息，影像学表现显示反复性肺部浸润或支气管扩张明显。CPA的表现也与ABPA类似，通常影响免疫功能低下且既往存在的肺部疾病患者。诊断基于临床和影像学表现，其病情需要至少存在3 个月。CPA有多种形式，包括单纯曲霉菌球、曲霉结节、慢性空洞性肺曲霉病、慢性纤维化肺曲霉病和亚急性侵袭性曲霉病。最后，IPA发生在免疫功能严重受损的宿主中，烟曲霉占观察到病例的绝大多数，估计死亡率> 50%。机械通气下的患者由于其支气管壁的结构变化和通常粘液纤毛清除受损，很容易感染曲霉（20）。侵袭性曲霉病最常见的初始临床表现是“晕征”，表现为被出血区域包围的实性微结节。“晕征”的存在提示其生存率较高，因为其患者对治疗反应较好（21）。

疾病表现

侵袭性曲霉病的疾病表现通常呈非特异性，因患者而异(22)。其特征是侵袭性曲霉菌病始于肺部，然后通过血流传播，可能影响大脑、肾脏、心脏和皮肤等其他器官。受影响的患者可能会出现发热、寒战、喘息、咳嗽和气短等症状(23)。胸膜炎性胸痛或咯血可能提示肺血管系统侵袭导致血栓形成和出血性梗塞。ICU患者经常出现严重危及生命的并发症，例如肺部渗出影、ARDS、休克、器官衰竭和气管支气管炎，导致气道阻塞(24)。在机械通气患者的早期诊断至关重要且具有挑战性的情况下，一些流程如AspICU流程可以更容易地区分曲霉定植患者和临床诊断（probable）的侵袭性肺曲霉病患者（25）。

曲霉病合并感染

使用宏基因组新一代测序（mNGS）以及传统的病原体检测，一项研究表明，多达40.3%的患者可能患有肺部真菌和细菌共感染（26）。共感染的一个线索是，共感染者中肺空洞的比例可能显着高于真菌感染组。淋巴细胞减少可能是老年IPA患者合并感染的指标(27)。与单一病原体感染比较，当患者感染多种病原体时，会产生不同的免疫反应，这可能会导致不同的临床结局。一项回顾性队列研究显示，与单独铜绿假单胞菌感染比较，烟曲霉与铜绿假单胞菌共感染导致肺功能下降更快，临床结果恶化(28)。共感染与死亡率密切相关(27)。

在比利时和荷兰进行的三项队列研究表明，重症监护病房(ICU) 中16%-23%的流感患者发生流感相关曲霉病(IAA) (24，29，30)。甲型流感和乙型流感肺炎患者均已诊断出IAA，并且入住ICU之前使用皮质类固醇似乎是一个独立的危险因素(24)。尽管免疫功能低下者的发病率较高，但高达30%的病例可能不存在潜在疾病(30)。即使根据APACHE II评分进行校正，IAA也与ICU死亡风险增加4 倍相关(5)。侵袭性气管支气管曲霉病(ITBA)是一种罕见但严重的侵袭性肺曲霉病，可使流感感染复杂化(31)。在ITBA中，真菌感染完全或主要局限于气管支气管树。与无气管支气管病变的侵袭性肺曲霉病相比，其与严重程度更重、死亡率以及血清和BALF半乳甘露聚糖和1，3-β-葡聚糖浓度相关。目前尚不清楚抗真菌预防是否可以降低IAPA 的发病率(32)。

确定COVID-19相关肺曲霉病(CAPA)的真正流行病学更具挑战性，因为研究中使用了各种定义(包括EORTC/MSGERC、AspICU、ECMM/ISHAM)，并且在2020年初的“第一波”期间，许多中心认为支气管镜检查是禁忌的，这可能导致报告不足。相反，CAPA的定义标准依赖于真菌学，这可能会导致过度报告。随着时间的推移，治疗方式也迅速发展，这可能会影响风险和发病率。在一项针对592例危重症COVID-19患者的跨国研究中，每个中心的CAPA患病率中位数为10.7% (33)。老年患者、机械通气患者和接受托珠单抗治疗的患者中CAPA患病率较高。CAPA再次成为ICU死亡率的独立强有力预测因子。

多中心MYCOVID研究完全集中在机械通气患者中，发现CAPA的发病率较高，为15%，观察到的死亡率非常高，为458% (15)。地塞米松和抗白介素6治疗的联合治疗与CAPA风险增加近三倍相关。

在CAPA中推荐进行抗真菌治疗，而对无疗效的患者可以考虑停止或逐渐减少伴随的皮质类固醇治疗(34)。COVID-19患者肺曲霉菌病的发病率似乎与肺炎球菌肺炎相当，但大大低于流感中所观察到的合并感染水平(35)。IAPA和CAPA之间存在一些关键差异，如表2 (36)所示。

诊断

诊断的定义:欧洲癌症/侵袭性真菌感染研究和治疗组织合作小组和国家过敏和感染疾病研究所真菌病研究小组（EORTC/MSG）于2008年首次确定了侵袭性真菌病临床诊断（probable）的标准（37）。随着时间的推移，IPA诊断和管理有了最新进展，2020年发布了修订后的定义（38）。修订后的定义在ICU环境中的适用性有限，因为其主要针对患有潜在血液恶性肿瘤的中性粒细胞减少症患者、实体器官移植受者和严重免疫抑制患者。图2比较了这些诊断定义。

一种称为AspICU标准的临床算法通过将曲霉菌阳性下呼吸道标本培养作为宿主因素的替代标准来克服EORTC/MSG标准的局限性(39)。因此AspICU标准被进一步修改以定义IPA (40)。

随着IAPA的出现，人们发现一部分患者由于缺乏明确的宿主因素而无法通过EORTC/MSG或AspICU标准进行分类。此外，IAPA患者存在非典型肺部病变。通过专家组，根据流感样疾病的宿主临床特征、流感病毒的检测以及BAL中曲霉菌或半乳甘露聚糖的真菌学证据，定义并履行了IAPA的共识病例定义，类似于目前所使用的欧洲癌症研究和治疗组织和真菌病研究组教育和研究联盟(EORTC/MSGERC)分类(41)。

欧洲医学真菌学联合会（ECMM）和国际人类和动物真菌学学会（ISHAM）将CAPA定义为与之前SARS-CoV-2感染时间接近的IPA（42）。这包括入院和ICU 入院之间的2周内任何时间出现SARS-CoV-2逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)阳性或ICU 入院后72-96小时内出现RT-PCR阳性。CAPA高风险患者是指出现与COVID-19临床症状相符合且需要升级至ICU的患者。真菌成分显微镜检测的这一纳入标准进一步将患者细分为CAPA的确诊（proven）、临床诊断（probable）和拟诊（possible）的定义。

出于研究目的，基于影像学表现、血清生物标志物（β-D-葡聚糖、半乳甘露聚糖和聚合酶链式反应[PCR]检测）、痰液和/或BAL样本真菌培养、染色、半乳甘露聚糖和/或PCR，根据其确定性范围（拟诊、临床诊断或确诊）对IPA的诊断进行分类。由于这种分类主要以研究为导向，因此可以在不满足所有标准的情况下进行临床诊断。拟诊、临床诊断或确诊侵袭性真菌病的特征总结于表3中。

侵袭性曲霉病的临床和实验室诊断

侵袭性曲霉病的诊断仍然具有挑战性。EORTC/MSG定义为研究和监测提供了有用的工具，但其并不适用于临床实践中的常规诊断。使用这些严格的定义可能会导致检测不足。我们在此复习了一些侵袭性曲霉病检查中最常用的诊断工具。表4比较了当前可用的实验室检测(包括β-D-葡聚糖、半乳甘露聚糖和PCR检测)的诊断精确性。

组织病理学和培养

肺组织的检查仍然是诊断侵袭性肺曲霉病(IPA)的金标准。存在有隔膜、呈直角的分支菌丝侵袭肺组织，以及来自同一部位的曲霉菌培养阳性，可诊断为IPA（37）。该组织应取自正常无菌部位。尽管曲霉菌属可以在大多数培养基上很容易培养，但并非所有侵袭性曲霉菌病患者都能分离出该菌种。同样重要的是要注意，曲霉菌属可以代表具有免疫能力宿主的气道定植，因此并不总是代表疾病过程。

半乳甘露聚糖抗原检测

半乳甘露聚糖是一种多糖，是曲霉细胞壁的主要成分(43)。半乳甘露聚糖可以在曲霉侵袭的早期释放到血液和其他体液中，其存在可以持续1至8周(44)。2019年EORTC/MSG更新了其指南，包括不同标本(包括血浆、血清、BALF或CSF)的阈值。其中包括单个血清或血浆半乳甘露聚糖水平≥1.0、BALF≥1.0、CSF≥1.0或单个血清/血浆≥0.7和BALF≥0.8。结果≥1.0已用于临床试验，旨在降低假阳性结果的可能性。随后的研究表明，0.5-0.7的临界值提供了相对更好的性能，并且可以被视为阳性结果。

可能会出现假阴性结果。在解释接受霉菌活性抗真菌治疗的患者结果时必须谨慎，因为这会降低检测血清中半乳甘露聚糖的敏感性（45）。其他真菌物种的细胞壁上含有半乳甘露聚糖，因此可能会导致假阳性结果。如果粘膜完整性受损，细菌或食物中的半乳甘露聚糖可能会跨过肠粘膜。这对于过去100天内接受造血细胞移植的患者和患有胃肠道移植物抗宿主病的患者尤其重要(46)。

它表现出相对较高的阴性预测值(>90%)和相对较低的阳性预测值(<50%)。支气管肺泡灌洗标本半乳甘露聚糖测定具有更高的敏感性（>70%）（47）。之前的Cochrane综述包括50 项研究和586例侵袭性曲霉病确诊或临床诊断病例，报道半乳甘露聚糖检测的敏感性为82% (95% CI 73-90%)，特异性为81% (95% CI 72-90%) (48)。尽管取决于阳性阈值、潜在人群和同时使用抗真菌药物，但研究之间存在异质性。

β-D-葡聚糖

1，3-β-D-葡聚糖是许多真菌的细胞壁成分。其对曲霉菌属物种不具有特异性，并且在多种侵袭性真菌疾病中可能会升高。毛霉菌病或隐球菌患者通常1，3-β-D-葡聚糖检测呈阴性(49)。其可以在侵袭性真菌病程的早期被检测到。在对16 项评估β-D-葡聚糖检测诊断侵袭性真菌感染的研究所进行的荟萃分析中，发现其敏感性和特异性分别为77% 和85% (48)。其敏感性和特异性与半乳甘露聚糖相似(表4) (50)，但可能根据不同的检测类型、潜在的患者群体和阳性阈值而有所不同。

目前有许多不同的检测方法可用于血清检测;然而，目前的指南建议使用Fungitell®。他们建议，在至少2个连续血清样本中检测到β-D-葡聚糖≥80 ng/L 与IPA一致，前提是排除其他病因(38)。然而，这种测试也有其自身的局限性，在接受白蛋白、纤维素膜血液透析、静脉注射免疫球蛋白和静脉注射阿莫西林克拉维酸的患者中可能会出现假阳性结果。

聚合酶链式反应（PCR）

聚合酶链式反应（PCR）可以在血清、血浆或BAL液上进行。连续两次阳性结果增加了诊断的确定性（51）。当使用PCR检测时，应在临床背景下结合其他诊断工具考虑其结果。BALF中曲霉PCR的敏感性似乎高于血液PCR，但代价是特异性较低(52)。2009年，一项系统回顾和荟萃分析调查了使用PCR 诊断IPA (48)。纳入了16项研究，并采集了1618多例存在侵袭性曲霉病风险的患者样本。当需要连续两个样本来定义阳性时，PCR的敏感性和特异性分别为75% (95% CI 54–88%) 和87% (95% CI 78–93%)。如果需要单次阳性检验，这些值分别为88% (99% CI 75–94%) 和75% (99% CI 63–84%)。区分曲霉菌肺部定植与活动性疾病可能具有挑战性。

影像

胸部X 光检查在诊断IPA中的作用有限，因为早期征象通常呈非特异性。在病程早期使用胸部CT和高分辨率影像有助于诊断(53)。典型的表现包括多发炎症结节，通常伴有较大显著性团块或外周病变。早期特征包括晕轮征。这是由于肺结节周围出血而导致低衰减的区域。这往往会进展为空洞或空气新月体形成。由于原始肺结节区域坏死(54)，这表现为新月形透亮区(54)。虽然这些征象并不是曲霉的特征，但其可以在适当的临床背景下成为有用的线索。

分子成像

为了在体内检测曲霉感染，研究探讨了放射性标记的曲霉特异性单克隆抗体和iron siderophobes联合PET/MR成像（48）。到目前为止，仅在动物模型中进行研究。目前，在临床试验开始之前，人源化单克隆抗体正在接受毒性测试。其他人类病原体的分子成像已被证明对镰刀菌、尖端孢子菌和多育节荚孢霉等物种有效。如果成功，这可能是一个强大的成像和辅助诊断IPA的工具(48)。

治疗

IPA 的治疗总体方法包括早期确诊以及早期开始抗真菌治疗(55)。手术和免疫调节也可能发挥作用。

抗真菌药物:推荐使用三唑类抗真菌剂(例如伏立康唑)进行初始治疗(55)。2002年的一项国际多中心随机试验中，用伏立康唑治疗IPA 与二性霉素B脱氧胆酸盐进行了比较(56)。研究发现，与两性霉素B相比，伏立康唑的初始治疗可带来更好的反应和更高的生存率，并且导致更少的严重药物副作用。在此试验的基础上，得出伏立康唑的初始治疗方案;第1 天为6 mg/kg， 然后4 mg/kg，每天两次，持续至少7 天，此后200 mg/Kg/日，每天两次。使用伏立康唑需要监测治疗水平以提高疗效并避免不良反应。然而，这在危重病人中可能会出现问题。危重疾病患者经常遇到低蛋白血症、毛细血管渗漏综合征、多重用药和持续肾脏替代治疗。所有这些因素都会改变伏立康唑的血浆谷浓度(57)。近年来唑类耐药曲霉菌分离株的增加也成为越来越令人担忧的原因，因为其会导致危重疾病患者治疗失败(58)。其他三唑类抗真菌药物艾沙康唑和泊沙康唑的初始治疗也已获得批准(59，60)。然而，伊曲康唑不被批准用于IPA一线治疗，因此不应用于免疫功能低下的患者。

两性霉素B.:两性霉素B脱氧胆酸酯是一种多烯类杀真菌药物。它有许多明显的副作用，包括严重的肾毒性。因此，不推荐使用。在每个欧洲国家两性霉素B.都没有被商业化销售。因此，首选与较少肾小管毒性的脂质制剂(61，62)。这些包括两性霉素B脂质体注射剂(AmBisome)和两性霉素B脂质复合物(Abelcet)。这些制剂的主要优点是能够以更少的全身毒性给出更大的剂量。通常推荐初始剂量为3 至5 mg/kg 的AmBisome IV。或者，Abelcet每天5 mg/kg IV的剂量可以接受。对于中枢神经系统感染、不太敏感的分离株和进行性感染，较高剂量可以接受。AmbiLoad试验中研究了AmBisome 10 mg/kg的剂量，尽管小型观察性研究显示较高剂量的AmBisome具有更好的反应率，但这项随机试验表明肾毒性率较高，且没有额外的治疗效果(63，64)。然而，两性霉素B可能在无法监测伏立康唑水平的ICU中发挥作用。

棘白霉素类:在使用唑类和多烯类抗真菌药物的情况下使用棘白霉素类药物还存在争议。不推荐棘白霉素类用于IPA的初始治疗(65)。棘白霉素类药物包括阿尼芬净、卡泊芬净和米卡芬净。有时可以考虑这些药物联合治疗(66)。

联合治疗:抗真菌药物联合治疗可用于初始治疗，其作为初始治疗失败的治疗策略(67)。在所选择的患者中可以考虑伏立康唑联合棘白霉素类联合治疗(55, 66)。评估血液恶性肿瘤和或/HCT中IPA患者单独伏立康唑治疗和伏立康唑联合阿尼芬净2-4周疗效的一项随机对照试验提供了这种方案的最强证据。在联合治疗组可看到生存率提高的趋势,但无统计学意义。然而，当本研究中使用不同的诊断标准来诊断侵袭性曲霉病时，联合治疗显示出死亡率降低，具有统计学意义。

在前瞻性研究中两性霉素B脂质体与棘白霉素类联合治疗显示获益，然而迄今为止还没有证实这些获益的随机试验证据(68)。也没有临床数据支持两性霉素B联合三唑类药物治疗。

治疗持续时间:IPA治疗至少持续6-12个周。这很大程度上取决于免疫抑制的程度和持续时间、疾病部位和疾病改善的证据(55)。抗真菌治疗通常持续到感染体征和症状消失为止。一些免疫抑制患者的治疗可能持续到数月或甚至数年。可以根据临床反应进行调整(66)。

免疫调节:尽可能减少免疫抑制作为抗真菌治疗的辅助手段(55)。侵袭性曲霉病最常发生在免疫抑制下的背景，尤其中性粒细胞减少或长期应用皮质类固醇激素。中性粒细胞减少症患者骨髓功能恢复对于IPA的康复至关重要。已发现持续重度免疫功能障碍的患者预后较差。中性粒细胞减少症患者可考虑使用使用集落刺激因子，但仍然缺乏这种手段的高质量证据.

手术的作用:对于单发性曲霉菌球，推荐手术以预防危及生命的咯血，或对孤立性疾病进行根治（70）。对于更复杂的肺部疾病，通常可以避免。慢性空洞性肺曲霉病会导致胸膜血管丰富且粘连，使得手术切除具有挑战性。还有真菌扩散到残余胸膜腔的风险，导致脓胸和/或支气管胸膜瘘(71)。

对于单侧慢性空洞性肺曲霉病，对于药物不耐受或对唑类耐药的患者，可能首选手术。然而，全肺切除术会带来更高的发病率和死亡率，尤其在紧急情况下进行(55)。

预防治疗:预防侵袭性曲霉菌病的化学预防可能适合某些患者群体，包括因急性髓性白血病(AML)或骨髓增生异常综合征而接受化疗的患者、中性粒细胞减少症≥2周或有移植前IA病史的患者、同种异体HSCT后移植物抗宿主病(GVHD)的患者、实体器官移植受者和罕见的遗传性免疫缺陷病例(55)。建议摘要见表4 (72)。研究发现，泊沙康唑在预防接受AML治疗的患者中比氟康唑或伊曲康唑更有效(73)。泊沙康唑对于同种异体HSCT 后GVHD患者也比氟康唑更有效(74)。在移植物宿主病发展之前，建议在异基因造血干细胞移植受体中使用氟康唑。     已研究两性霉素 B脂质体吸入治疗，发现可以降低血液恶性肿瘤长期中性粒细胞减少症患者的曲霉菌病的发病率(75)。根据观察数据，在移植后早期的肺移植受者中使用两性霉素B脂质体吸入治疗。伏立康唑与氟康唑在预防血液系统恶性肿瘤侵袭性真菌感染方面进行了比较。伏立康唑组的感染量有减少的趋势，但没有统计学意义(75)。在考虑预防时，还必须考虑每位患者可能发生的潜在毒性和药物相互作用(表5)。

IAPA 和CAPA背景下预防的价值仍不确定。最近发表的一项针对因流感导致呼吸衰竭而入住重症监护室的危重患者的随机临床试验观察到，尽管进行了泊沙康唑预防，但IAPA的发病率没有显著降低（48）。尽管及时诊断并开始抗真菌治疗，但早期IAPA患者的死亡率仍较高。关于CAPA，口服或静脉注射泊沙康唑和吸入两性霉素已被研究作为抗真菌预防，但没有明确的获益证据。2021年进行了一项随机对照试验，旨在调查艾沙康唑在预防CAPA 中的应用(48)。然而，由于参与者纳入困难，试验提前终止（Isavu CAPA试验；ClinicalTrials.gov ID NCT04707703）

正在进行和未来的研究

近年来，人们对呼吸道真菌疾病的认识日益提高，由于后基因组技术使药物开发合理化，并为个性化药物开辟了道路，这些疾病的特征和治疗有可能取得重大进展（76）。

一项研究对烟曲霉特异性嵌合抗原受体(Af-CAR) T细胞进行了基因工程改造，并在体外和体内的临床前模型中证明了它们的直接抗真菌作用和激活巨噬细胞的能力，从而增强了针对烟曲霉的免疫反应(77)。需要更多的研究来临床评估Af-CAR T细胞治疗IPA的有效性和安全性。

许多新的药物类别目前正处于后期临床研究阶段，包括Olorofim(F901318; F2G Ltd., Manchester, UK)，这是第一种新的一类药物，即orotomides,抑制嘧啶合成的关键酶二氢乳清酸脱氢酶（78）。Olorofim可口服和静脉注射，具有广泛的组织分布。已证明其对三唑耐药菌株具有活性。还有一个开放标签的研究正在进行中，以评估Olorofim在治疗选择有限的个体中的疗效(FORMULA;NTC03583164)。

Fosmanogepix (APX001; Amplyx, San Diego, CA, USA),是另一种新型抗真菌药物，体外对曲霉菌属具有良好的活性(79)。当代谢为manogepix时，其活性形式通过抑制Gwt1酶来破坏糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定生物合成。目前正在进行一项2期多中心研究，以评估Fosmanogepix治疗曲霉菌属引起的侵袭性真菌感染的效果或罕见霉菌(例如丝孢菌属.、镰刀菌属)和毛霉真菌)。

与全身用药途径相比，人们也越来越感兴趣的是使用吸入性抗真菌药物来提高呼吸道黏膜中的药物浓度，并尽量减少口服或静脉注射药物的全身毒性。PC945(Pulmocide Ltd., London, UK)是一种新型的吸入性三唑类药物，具有较强的抗曲霉菌属活性，重复给药后会在肺部积聚(80)。临床前模型表明，当与全身抗真菌药物联合治疗小鼠肺曲霉病时，其可能更有效(81)。需要进行更多研究来确定联合治疗是否优越，特别是全身抗真菌药物和吸入性抗真菌药物的联合是否优于目前流行的传统全身治疗。

未来还需要研究阐明CAPA和IAPA的宿主和风险因素是什么，COVID-19和流感的新治疗是否分别影响CAPA和IAPA的风险，以及经验性抗真菌治疗是否在COVID-19或流感亚群中发挥作用。

结论

侵袭性曲霉病在重症监护病房的危重患者中是一种日益严重的现象，尤其影响接受全身性皮质类固醇治疗的患者以及患有潜在心肺疾病或免疫功能低下的患者。然而，它在轻度免疫抑制性疾病患者或明显免疫功能正常的患者(例如重症流感或COVID-19)中也越来越认识到侵袭性曲霉病。由于缺乏共识的定义、非特异性临床表现和诊断检测的敏感性较差，诊断可能具有挑战性。同样，由于可用抗真菌药物类别数量有限且出现耐药性，肺曲霉病的治疗可能会出现问题。然而，新型药物类别的出现对于未来的疾病管理具有希望。