NEJM: 药物性肝损伤的类型和表型

药物性肝损伤在诊断和治疗方面是一个不常见但具有挑战性的临床问题^1-3。其发病率估计为每10万人中14～19例，其中30%伴发黄疸^4,5。药物性肝损伤占黄疸住院人数的3%～5%⁶，是大多数西方国家急性肝衰竭的最常见原因，占急性肝衰竭病例的一半以上^7,8。在对于病毒性、自身免疫性和遗传性肝病的了解，以及在这些疾病的预防和治疗方面，我们已经取得进展，但在药物性肝损伤方面取得的进展并不大。

药物性肝损伤的诊断尤其具有挑战性，因为其诊断方法基本上是排除其他病因。药物性肝损伤的诊断主要涉及以下方面：所涉药物开始用药后肝损伤的发生时间（潜伏期）、停止用药后肝损伤消退（“去激发”）、再次暴露后复发（再激发）、对药物肝毒性潜力的了解（可能性）及临床表现（表型）^9-11。除了极少数例外，药物性肝损伤并无特异性诊断标志物，而特殊检查（肝活检、影像学检查和血清学标志物检查）主要是有助于排除引起肝损伤的其他原因。可能引起肝损伤的大量药物突显了这些挑战。美国国立卫生研究院主办的肝毒性网站LiverTox描述了1,200多种药物（处方药和非处方药、草药制品、营养补充剂、金属和毒素），以及它们引起肝损伤的可能性¹²。在网站描述的971种处方药中，447种（46%）在至少一份已发表的病例报告中涉及肝损伤¹¹。这篇简短的综述无法涵盖药物性肝损伤的各个方面，而是重点关注一般原则、新的概念和当前面临的挑战，有多处详细信息参考LiverTox网站。

药物性肝损伤的类型

药物性肝损伤通常分为直接肝损伤和特异质肝损伤¹，但间接肝损伤正逐渐成为第三种类型（表1）。直接肝毒性是由对肝脏存在固有毒性的药物引起。这种损伤常见、可预测、具有剂量依赖性且可在动物模型中复制¹。潜伏期一般较短，通常在摄入较大治疗剂量或超治疗剂量（故意或意外用药过量）后1～5日内发病。

引起特异质肝毒性的药物只有极小的固有毒性或并无固有毒性，并且仅在极少数情况下引起肝损伤，通常在2,000～100,000例患者发生暴露后出现1例肝损伤^5,13。特异质肝损伤不可预测，不具有剂量依赖性，并且不可在动物模型中复制。特异质肝损伤根据R比值分成肝细胞型、淤胆型或混合型（两者同时存在），R比值的计算方法是初始就诊时的谷丙转氨酶水平除以碱性磷酸酶水平，两个值均表示为正常范围上限的倍数⁹。肝细胞型肝损伤的定义是R比值大于5，淤胆型肝损伤定义是R比值小于2，混合型肝损伤的定义是R比值为2～5。

间接肝毒性是由药物的作用（它做什么）引起，而不是由其毒性或特异质性质（它是什么）引起。间接肝损伤可能表现为诱发新的肝病或加重原有肝病，如诱发免疫介导的肝炎，或者加重乙型或丙型肝炎或者脂肪肝。

主要表型

三种类型的药物性肝损伤具有明显不同的临床表现模式（表型）¹²（表2）。

直接肝毒性

不伴有黄疸的血清酶升高是直接药物性肝损伤的最常见模式，患者有谷丙转氨酶或碱性磷酸酶水平升高，但无高胆红素血症，并且症状轻微或无症状^2,12。血清酶升高在停药或降低剂量后消退，但也可自发消退，这一现象称为适应¹⁴。某些病例未发生适应，因而血清酶升高加重，患者出现黄疸和症状。适应的产生机制尚不明确，但可能是以下几项导致的结果：药物代谢酶活性变化、肝保护途径上调或者对药物或其代谢产物的超敏反应下调。

急性肝坏死是临床上直接肝毒性的最常见形式。肝损伤在用药开始后短时间内突然发生，通常是在大剂量单次暴露或剂量增加后发生（图1A）。血清谷丙转氨酶水平上升至高值，而碱性磷酸酶水平略微升高。重度病例在数日内出现凝血病、高氨血症或昏迷等肝衰竭指征^7,19。肝脏组织学检查显示小叶中心或全小叶（panlobular）坏死伴少量炎症，这一模式与鉴别诊断中的主要疾病缺血性肝炎相似。急性肝坏死可能致死，但在未致死的情况下，患者恢复速度很快，并且血清酶水平下降的速度几乎与之前上升的速度同样快。大剂量对乙酰氨基酚、阿司匹林、烟酸、胺碘酮和许多抗肿瘤药可引起急性肝坏死^15,19,20。通常状况下，这些药物可以在较低剂量下重新开始用药，而不会出现肝损伤复发。毒蘑菇（毒鹅膏）和其他环境毒素可引起类似的急性肝坏死综合征。

肝窦阻塞综合征之前被称为静脉闭塞性疾病，发病原因是肝窦内的内皮细胞发生急性损伤和损失，进而导致肝窦血流阻塞和肝损伤^21,22。药物是常见原因，其中最常见的是造血细胞移植前准备过程中使用的清髓药。腹痛、肝脏体积增大和体重增加以及之后的黄疸等症状在暴露后1～3周出现，并可能迅速进展到肝衰竭。肝脏组织学检查显示肝窦扩张，红细胞外渗，并且中央区（3区）肝细胞坏死²²。引起肝窦阻塞综合征的药物包括白消安或环磷酰胺等烷化剂，以及吉妥珠单抗-奥佐米星（gemtuzumab ozogamicin）等单克隆抗体-细胞毒性药物偶联物²³。该综合征也可由植物性药物（吡咯里西啶类生物碱）引起¹。去纤苷是一种抗血栓形成药物，最近已被批准用于治疗伴有器官衰竭的重度肝窦阻塞综合征，但其应用仍有争议²⁴。

结节性再生性增生通常表现为不明原因的非肝硬化性门静脉高压伴食管静脉曲张或腹水。结节性再生可由长期或多疗程用药的癌症化疗药物（硫唑嘌呤、巯嘌呤或硫鸟嘌呤）²⁵，或者由第一代核苷抗逆转录病毒药物（齐多夫定、司他夫定或去羟肌苷）引起²⁶。结节性再生性增生及其导致的门静脉高压也与因转移性结肠癌而输入的奥沙利铂相关²⁷。结节性再生的发病机制尚不明确，但可能是肝脏微血管发生慢性损伤的结果。治疗措施应包括停药（和避免使用类似药物）和治疗门静脉高压。

伴有微泡型脂肪变性（microvesicular steatosis）和肝功能障碍的乳酸性酸中毒通常伴有腹部不适、疲劳和虚弱等非特异性症状，之后出现意识错乱、木僵和昏迷伴肝损伤²⁸。乳酸性酸中毒或高氨血症可能是突出表现。黄疸的出现时间较晚，酶升高情况不等，有时表现为明显的肝细胞型模式（阿司匹林引起的Reye综合征）²⁹，有时表现为较轻的混合型模式。距离发病的时间可能是数日（阿司匹林或静脉注射四环素）³⁰、数周（利奈唑胺）³¹或数月（去羟肌苷）^28,32。肝活检显示微泡型脂肪变性伴轻微炎症和坏死。肝损伤的发病机制是线粒体毒性和有氧代谢衰竭。患者可能伴有其他组织的类似损伤，并且可能掩盖肝损伤（神经病变、肌病和胰腺炎）。治疗的重点是将致病药物停药，输入葡萄糖并纠正酸中毒²⁸。

特异质肝毒性

急性肝细胞型肝炎是特异质肝损伤的最常见表现^5,13,33。潜伏期通常为5～90日。症状和病程类似于急性病毒性肝炎，即谷丙转氨酶明显升高（升高至5～50倍），而碱性磷酸酶水平仅小幅升高（图1B）。肝脏组织学检查显示的变化提示急性病毒性肝炎，即鉴别诊断中的主要疾病，但可能有明显的嗜酸性粒细胞。药物引起的黄疸性肝细胞型肝损伤的死亡率高，通常≥10%，这是已故Hyman J. Zimmerman最早强调的一个表现，因此称为Hy定律^1,34。Hy定律中的一个关键是黄疸伴肝细胞型肝损伤，而非淤胆型肝损伤。药物性特异质急性肝细胞型肝损伤是急性肝衰竭的重要原因，在美国和欧洲的病例系列中占11%～15%^7,8。药物性特异质急性肝细胞型肝损伤的常见原因是异烟肼、呋喃妥因和双氯芬酸^13,16,33,35。

慢性肝炎是药物性肝损伤的一种不常见形式；患者持续用药的情况下发生慢性肝炎，一般在停药后缓慢消退。导致急性肝细胞型肝损伤的许多药物也可导致慢性肝细胞型肝损伤^1,35。损伤在药物暴露数月或数年后发生。患者常有自身抗体，鉴别诊断通常侧重于排除自发性自身免疫性肝炎。药物性自身免疫样慢性肝损伤的常见原因是呋喃妥因、米诺环素、肼屈嗪、甲基多巴、他汀类药物和非诺贝特^16,35-38。常用于治疗慢性肝炎的糖皮质激素（起始剂量，每日20～60 mg泼尼松或等效药物）可缓解症状并加速恢复，但肝损伤不采取干预措施的情况下常可自行消退。如果使用泼尼松，剂量和持续时间应保持最低限度。糖皮质激素停药后应对复发迹象进行至少6个月监测。最终，以下表现可以最有效地排除自发性自身免疫性肝炎：致病药物停药后肝损伤消退，以及在使用糖皮质激素的情况下，糖皮质激素停药后无复发³⁶。

淤胆型肝炎的典型表现是明显的瘙痒和黄疸症状，并伴有碱性磷酸酶水平中度至大幅升高（图1C）。药物性淤胆型肝损伤通常具有自限性，虽然持续时间长但最终会消退^13,39。肝脏组织学检查显示胆管损伤和胆小管内胆汁淤积⁴⁰。淤胆型肝损伤通常为良性病程，但发生胆管丧失的情况除外，上述情况会伴有症状（黄疸和酶水平升高）的延迟消退⁴¹。有些病例演变成胆管消失综合征，患者出现长期黄疸、肝衰竭、需要肝移植或发生死亡。药物性淤胆型肝炎的常见原因是阿莫西林-克拉维酸盐、头孢菌素类、特比萘芬、硫唑嘌呤和替莫唑胺^17,38,42-44。

药物性混合型肝炎可由许多药物引起，其中一些也可引起肝细胞型或淤胆型肝炎^13,33。混合型药物性肝损伤的结局往往最为良好，很少引起肝衰竭。药物性混合型肝炎的常见原因包括氟喹诺酮类和大环内酯类抗生素、苯妥英和磺胺类药物^13,45,46。

各种形式的特异质药物性肝炎都可伴发皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多等免疫过敏表现，即药物超敏反应指征^13,33,47。更极端的例子包括药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状（DRESS）综合征、中毒性表皮坏死松解症和重症多形性红斑^48,49。特异质药物性肝炎伴免疫过敏表现的主要原因包括别嘌呤醇、卡马西平、苯妥英、磺胺类和大环内酯类抗生素^46-49。免疫过敏性肝炎（immunoallergic hepatitis）在美国黑种人中比在非西班牙语裔美国白种人中更常见⁵⁰。

单纯性胆汁淤积是药物性肝损伤的一种独特表型，其典型表现是明显且持续的黄疸伴瘙痒。女性的单纯性胆汁淤积通常是由雌激素或口服避孕药引起⁵¹，男性通常是由为了健身或提高运动成绩而非法获得的促蛋白合成类固醇引起⁵²。黄疸和瘙痒在30～90日内出现，此外尽管有明显且持续的黄疸，但酶水平仅略微或小幅升高^18,52（图1D）。肝活检显示单纯性胆汁淤积伴少量炎症和肝细胞坏死。胆汁淤积可能长时间存在，但损伤基本上为自限性，死亡的情况很少。发病机制尚未明确。

间接肝毒性

间接药物性肝损伤是由药物的作用引起，而不是由药物的固有肝毒性或免疫原性引起；这一类型的肝损伤表现为诱发或加重肝病。表型是基础疾病或易感性的表现。脂肪肝可能是药物产生的间接作用，其中包括导致体重增加（利培酮和氟哌啶醇）⁵³或者改变三酰甘油处置（洛美他派[lomitapide]）⁵⁴或胰岛素敏感性（糖皮质激素）的药物。急性肝炎也可能是药物产生的间接作用，其中包括导致乙型肝炎病毒复活的抗癌化疗药⁵⁵或者导致免疫重建和丙型肝炎加重的抗逆转录病毒药物⁵⁶。间接肝损伤中一种越来越常见的形式是由各种免疫调节剂^57-59、肿瘤坏死因子拮抗剂⁶⁰以及抗肿瘤检查点抑制剂^61,62引起的免疫介导的肝损伤，上述药物中检查点抑制剂最为明显。这些药物中有许多是单克隆抗体，因此不太可能引起直接或特异质肝损伤。具有免疫表现的肝细胞型或混合型肝炎通常在治疗开始后的2～12周内（或1～3个疗程后）发生，并且通常在每次输注时的常规监测中检测到。许多病例无黄疸且无症状，但如果不干预，肝炎可能加重并危及生命。通常推荐使用糖皮质激素治疗⁶²。如果肝损伤迅速消退，则可以重新开始用药或换成另一种药物（英夫利昔单抗可以换成依那西普，伊匹单抗可以换成纳武利尤单抗）。

间接肝损伤是一种新的、尚未完全得到认可的肝毒性类别。然而，它具有独特的临床表现（表1）。间接肝损伤比特异质肝损伤常见得多，是对一整类药物（如肿瘤坏死因子拮抗剂和检查点抑制剂）产生的共同反应，而不是对某一随机的特定药物（如呋喃妥因或阿托伐他汀）产生的罕见特异质反应。间接药物性肝损伤代表了扩大的肝毒性概念，使我们深入了解出现加重的肝病（如导致乙型肝炎病毒复活的免疫调节类型）或了解对肝病的易感性。间接肝损伤的发病机制已经有合理的解释，并且这一类药物性肝损伤在大多数情况下是可预防或可治疗的。

当前引起药物性肝损伤的主要原因

表3列出了当前引起临床肝损伤的主要处方药原因¹³。这些数据是基于2004—2013年在全美5～8个医疗中心就诊的1,000多例疑似特异质药物性肝损伤患者。所有病例均经过正式裁定，所涉药物被分类为明确、极可能或很可能是致病原因。最常涉及的药物是阿莫西林-克拉维酸盐、异烟肼、呋喃妥因、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑和米诺环素。这些药物也许是特异质药物性肝损伤的最常见原因，但在服用这些药物的人中，其实很少有人发生肝损伤。在涉及的药物中位列前25不仅反映了肝毒性潜力，还反映了药物的使用频率和治疗持续时间，其范围从单次静脉输注（头孢唑啉）¹⁷至3～14日疗程（口服抗生素）再至一年或一年以上的治疗（呋喃妥因、米诺环素和阿托伐他汀）^13,37。特定药物引起的特异质肝损伤的实际发生率很难确定；估计值包括每1,000例暴露中发生1例（异烟肼），每2,500例暴露中发生1例（阿莫西林-克拉维酸盐），每10,000例暴露中发生1例（双氯芬酸），每20,000例暴露中发生1例（阿托伐他汀），以及每50,000例或更多暴露中发生1例（大多数药物）^5,12。宿主和环境因素可能会影响风险，但危险因素尚未明确，每种药物很可能有其特定的危险因素，如阿莫西林-克拉维酸盐的危险因素是男性和老年人³⁹，异烟肼的危险因素是酒精中毒¹²，苯妥英、别嘌呤醇和甲氧苄啶-磺胺甲噁唑的危险因素是非洲裔^48,50。此外，几乎没有证据表明特定联合用药引起特异质肝损伤的可能性较大，但是将有肝毒性的药物联合用药是发生直接肝损伤的相当明显的危险因素。

一个惊人的发现是，药物性肝损伤的十大原因中有九个是抗微生物剂，其中大多数是抗生素。此外，大多数药物已经广泛应用了几十年。在最常涉及的25种药物中，2000年后上市的药物只有3种（瑞舒伐他汀[2003]、度洛西汀[2004]和泰利霉素[2004]）。比较近期批准的药物较少牵涉到肝损伤的原因尚未明确，但可能反映了以下几方面的改进：药物设计、对毒性作用的临床前筛查以及对安全性更好（用药剂量较低、影响肝脏代谢的可能性较低、亲脂性较低以及与其他药物发生相互作用的可能性较低）的药物的关注^2,63,64。另一个可能的原因是美国食品药品管理局要求加强审查和提高安全性证据标准^34,65。

尽管近期批准的药物可能具有较少的肝毒性作用，但许多药物仍令人担忧。值得关注的是激酶和其他靶向酶抑制剂，其中50多种是在过去20年间上市¹²。大多数是抗肿瘤药，它们在相当大比例的患者中引起血清酶水平一过性升高，并且在较罕见的情况下引起黄疸性临床肝损伤（如伊马替尼、尼洛替尼、硼替佐米、帕唑帕尼[pazopanib]和瑞博西尼[ribociclib]）⁶⁰。同样值得关注的还有单克隆抗体，目前已经有70多种上市。虽然这些药物常用于癌症化疗，但它们的用途已经扩大到涵盖非恶性疾病（如自身免疫性疾病、偏头痛和高胆固醇血症）的治疗以及器官移植后的治疗。大多数单克隆抗体不会引起肝损伤，但具有免疫调节作用的单克隆抗体除外。

草药和膳食补充剂

草药和膳食补充剂在引起急性肝损伤方面发挥的作用是一个日益增长且令人困惑的问题。在美国的研究中，草药或膳食补充剂引起的肝损伤比例从2004—2007年的7%～9%增加至2010—2014年的19%～20%^66,67。这一变化可能反映出草药制品和膳食补充剂的使用增多，以及这些产品的生产和销售缺乏严格监管。涉及的具体产品一般并非单一草药（芦荟、锯棕榈[saw palmetto]或黑升麻）或单一营养物质（肌酸、ω脂肪酸或维生素），而是通常用于减肥、健身或者改善性功能、总体健康或精神敏度的多成分膳食补充剂⁶⁷。这些产品通常含有5～20种成分，包括质量和浓度不确定的维生素、矿物质、蛋白质及草药或植物性药物，通常被称为“专利配方”导致肝损伤的具体化学成分通常并非显而易见。大多数多成分膳食补充剂有商品名，这些商品名与一两例肝损伤相关。然而，某些膳食补充剂曾涉及肝损伤暴发（如Hydroxycut和OxyELITE Pro）。一旦某种受欢迎的专利补充剂涉及肝损伤，其制造商可以改变其中的成分，然后继续以相同的名称销售该产品。

令人关注的是，在大多数与草药和膳食补充剂相关的病例中，肝损伤的临床表型是急性肝细胞型肝炎，这种肝炎通常严重，具有较高的暴发性肝衰竭发生率，且需要肝移植⁶⁶。常涉及的成分是绿茶提取物（Camellia sinensis）。怀疑的活性分子成分是儿茶素，而大剂量儿茶素在动物模型中会引起肝损伤^66-68。然而，绿茶在动物模型中的浓度远高于人体损伤涉及的市售补充剂中的浓度⁶⁹。在绿茶提取物用于预防乳腺癌的安慰剂对照试验中，使用绿茶提取物的人中有6.7%（538人中的36人）出现了血清谷丙转氨酶水平升高，而对照组为0.7%（537人中的4人）⁷⁰。这些异常并无症状，并且在停用补充剂后迅速缓解，但重新使用补充剂后迅速复发，这提示患者发生了特异质肝损伤，并且很可能是免疫介导的。

发病机制

我们已经比较好地了解了直接和间接肝毒性的发病机制，而对特异质肝损伤的了解并不充分。对大量特异质肝损伤病例进行的全基因组关联研究已确定了数个遗传关联，大多数在主要组织相容性复合体（MHC）区域内，并与HLA Ⅰ类和Ⅱ类等位基因相关。总体而言，HLA关联是与不常见等位基因之间的关联，并且是特定关联对于特定药物，如HLA-B*57:01对于氟氯西林⁷¹，HLA-A*02:01和HLA-DRB1*15:01对于阿莫西林-克拉维酸盐⁷²，HLA-A*33:01对于非诺贝特和特比萘芬^38,42。这些关联的可靠程度不足以促使我们在选择药物时进行HLA等位基因筛查，但它们提示了免疫学发病机制。这一假设得到了以下观察结果的支持：涉及的药物或其代谢产物与由HLA关联决定的活性T细胞受体沟区（groove）结合⁷³。

最近，全基因组关联研究发现，有一个特异质药物性肝损伤的风险等位基因位于HLA区域外，该等位基因与编码PTPN22的免疫调节基因发生错义突变相关⁷⁴，而PTPN22是一种通过下调T细胞受体信号发挥作用的蛋白酪氨酸磷酸酶⁷⁵。同样的错义突变（c. C1858T，p. R620W）也与自身免疫性疾病的风险增加相关。这一等位基因似乎与多种形式的特异质药物性肝损伤相关。

一个有吸引力的假设是，特异质药物性肝损伤的发生原因是一系列事件的组合，其中每个事件都是肝损伤完全表达所必需，且同时发生会带来灾难性后果。肝脏产生药物的异常代谢产物后，肝细胞发生轻度损伤，之后机体对受损肝细胞表面向特异性HLA限制性T细胞受体呈递的代谢产物产生免疫反应^3,14,73。如果未能适应，则免疫识别会引起进一步的T细胞活化、细胞因子释放和肝细胞损伤。这一假设可能最终有助于我们在研发中更好地鉴别更安全的药物。

结论

药物性肝损伤是一种不常见但临床上很重要的肝病形式，其发生率由用药频率和药物引起肝损伤的可能性决定。肝损伤的多种类型和表型因药物而异，因此给疾病诊断带来了挑战。识别药物性肝损伤的表型有助于建立诊断、确定致病药物，并帮助我们理解发病机制。更好地理解药物性肝损伤的发病机制将有助于我们更好地诊断疾病，并最终更好地预防和治疗疾病。

作者信息

Jay H. Hoofnagle, M.D., and Einar S. Björnsson, M.D.
From the Liver Disease Research Branch, Division of Digestive Diseases and Nutrition, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, MD (J.H.H.); and the Department of Internal Medicine, National University Hospital of Iceland, and the Faculty of Medicine, University of Iceland — both in Reykjavík (E.S.B.). Address reprint requests to Dr. Hoofnagle at the Liver Disease Research Branch, Rm. 6005, Democracy II, 6707 Democracy Blvd., Bethesda, MD 20892, or at hoofnaglej@nih.gov.

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