ICM:严重细菌感染的抗生素治疗

摘要  

背景：对严重感染患者进行早期抗生素治疗对改善预后至关重要。相反，对敏感病原体使用过广谱的抗生素，或对非细菌感染者使用不必要的抗生素，会引发危及生命的不良事件和二重感染。抗生素引起的人体微生物群改变会影响免疫和代谢系统。抗生素的滥用助长了耐药菌株的出现。约50%接受抗生素治疗的ICU患者并未确诊感染，而降阶梯治疗和缩短疗程的措施却较少实施。严重感染的死亡率仍居高不下，凸显了优化治疗的必要性。  

方法：叙述性综述。 

目标：总结现有证据、新兴方案及优化严重感染抗生素治疗中尚未解决的争议。  

结果：本地流行病学、基础疾病、医疗系统可及性以及诊断和治疗资源是需要考虑的重要因素。快速诊断技术结合个体化决策可优化抗生素选择。迅速降阶梯至窄谱单药治疗并缩短疗程应成为常规。对于难治性耐药菌的个体化治疗仍存在不确定性。药代动力学（PK）优化及延长或持续使用β-内酰胺类药物是安全的，且可能改善预后。应推广治疗药物监测（TDM），尤其在怀疑分布容积或药物清除率改变或可能存在毒性反应时。鼓励结合TDM与即时剂量调整的综合策略。新兴技术（包括快速广谱诊断和电子抗生素优化工具）将进一步加强药师、微生物学家、感染病专家和重症医师的协作，以优化抗生素治疗并合理管理这一宝贵资源。  

关键词：脓毒症，抗生素，快速诊断技术，抗生素管理，药代动力学，危重症患者

引言  

每年，全球有4890万人受到脓毒症影响，导致1100万例相关死亡。严重感染的住院死亡率仍然很高：社区获得性肺炎（CAP）的死亡率为20–30％。医院获得性感染，如医院获得性肺炎（HAP）、呼吸机相关性肺炎（VAP）或医院获得性血流感染（HABSI），死亡率在20％至50％之间。由于细菌病原体占严重感染和脓毒症的70％以上，优化抗生素治疗对改善预后至关重要。然而，早期使用抗生素的需求必须与过度使用的风险仔细权衡，后者助长了抗菌药物耐药性（AMR）日益严重的威胁。快速病原体检测可以指导抗生素的启动、选择和疗程，涉及临床医生、微生物学家和药剂师的多学科协作是有益的。在这篇叙述性综述中，我们全面概述了严重感染的流行病学、临床背景、诊断技术、治疗策略以及优化危重患者抗生素使用的方法。

严重感染的流行病学

社区获得性与医院获得性

基于感染获得场所对感染进行分类——社区获得性（CAI）、医院获得性（HAI）或ICU获得性（ICU-AI）——对于评估抗菌药物耐药性（AMR）风险和选择适当的抗菌治疗至关重要。这些分类在感染源和微生物流行病学方面也存在差异。研究一致表明，从CAI到ICU-AI，住院时间和死亡率呈现上升趋势，ICU-AI常发生在既往有抗生素暴露史、伴有多种合并症的衰弱患者中，且常涉及耐药病原体。CAI通常涉及呼吸道、腹腔内或泌尿系统感染。相比之下，HAI和ICU-AI常与医疗干预相关，包括手术部位感染、呼吸机相关性肺炎、血管内导管相关感染和腹腔内感染，其中病原体根据获得位置和来源而变化（图1）。

细菌耐药性与全球490万例死亡相关，其中撒哈拉以南非洲、南亚和东欧的负担最为沉重。抗菌药物耐药性（AMR）——包括多重耐药（MDRO）——从CAI到ICU-AI呈逐步上升趋势，尽管具体模式因地区而异。AMR可能延迟适宜治疗的启动，从而导致预后恶化。虽然当前的抗菌药物耐药性数据并不总是区分CAI和HAI，但社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）似乎已进入平台期。与此同时，产超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌持续增加，目前占世界卫生组织记录的血流感染（BSI）的42%，在中东、非洲和亚洲地区甚至超过三分之二病例。对于HAI，碳青霉烯类耐药肠杆菌目（CRE） 和鲍曼不动杆菌（CRAB） 正在上升，尤其是产金属β-内酰胺酶（NDM） 和OXA-48的菌株，其中部分已传播至社区环境。

确实，社区中抗菌药物耐药性微生物引起的感染在近期频繁使用抗生素（尤其是过去90天内）、有医疗环境暴露史（近期住院、居住于护理院或长期护理机构）的情况下更为常见。合并症，如慢性阻塞性肺疾病（COPD）、慢性肾功能衰竭和糖尿病，是其他需要考虑的因素。最后，高风险社会环境、过度拥挤或卫生条件差，以及静脉药物滥用，也是社区中抗菌药物耐药性微生物感染的其他显著因素。

低收入和中等收入国家

资源匮乏地区承担着不成比例的脓毒症负担，占全球病例和死亡人数的85%。这些地区大多数脓毒症病例为社区获得性感染（CAI），尤其是五岁以下儿童的腹泻性疾病。医疗保健相关感染（HCAI）也十分普遍，通常继发于非传染性疾病和孕产期疾病。由于资源有限和微生物检测可及性不足，常常缺乏微生物学诊断。脓毒症的发病率和死亡率与收入和教育等社会经济指标呈负相关。与高资源地区类似，化脓性细菌病原体占主导地位；然而，钩端螺旋体病、类鼻疽、斑疹伤寒和结核病也十分普遍。此外，重症疟疾、登革热和其他病毒性出血热很常见，与HIV和结核病的共感染也是如此。

寻求和获得医疗服务的延迟——由于健康素养低、文化信仰、地理因素、经济障碍和基础设施不足——导致了不良预后。

临床管理进一步受到人员有限、诊断手段不足、ICU容量不足以及急诊科（ED）或普通病房过度拥挤的阻碍。微生物检测可及性受限损害了诊断能力，并阻碍了抗菌药物管理（AMS），从而助长了抗菌药物使用不当和耐药性。

何时启动及不启动抗生素治疗？  

抗生素与感染源控制是严重细菌感染治疗的关键支柱。理想情况下，抗生素的使用应基于客观标准（图2）针对已确认的细菌感染。然而，尽管诊断技术有所进步，感染、脓毒症和脓毒性休克的诊断仍然复杂，不确定性常导致抗生素的过度使用。

现行指南强调两个决策因素：感染可能性和疾病严重程度。对于休克或高度怀疑细菌感染的患者，应在1小时内立即给予抗生素。对于无休克的疑似脓毒症，优先采用3小时诊断窗口期以减少过度治疗。

目前，尚无单一的生物标志物能够可靠地区分感染相关休与其他原因引起的休克和炎症。常用的生物标志物，如C反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT），缺乏足够的特异性与敏感性来可靠指导抗生素的启动。因此，在感染诊断中应采用多维度方法，包括患者病史、临床检查、实验室结果以及影像学检查。微生物检测可确认细菌病原体的存在，但需合理解读以区分定植与真实感染。快速分子和微生物技术正在改变诊断模式。

首先，抗生素应仅用于真正的细菌感染。在感染源控制已完成（例如无阳性血培养情况下拔除导管）的病例中，抗生素可能并非总是必要。当患者病情稳定且可密切监测时，采用观察等待策略是恰当的，这有助于实现精确诊断和更精准的治疗。同时，需通过密切监测来发现病情恶化，并在微生物学结果待定时启动经验性治疗。前后对照研究结果表明，这种保守策略可有益地应用于医院获得性感染，包括呼吸机相关性肺炎（VAP）。抗生素启动不仅需考虑是否治疗，还需权衡合适药物与治疗谱，同时结合疾病严重程度和抗菌药物耐药（AMR）风险。

最终，开始或暂缓抗生素治疗的决定需要谨慎权衡风险与收益，确保治疗既及时又适当，同时避免不必要的抗菌药物使用。

特殊问题

移民/旅行者，新发传染病

全球化的旅行和移民增加了新发传染病（EIDs）的风险。表1列出了常见的新发传染病。旅行者和移民可能接触到在目的地国家不常见的病原体。一项在法国进行的14,554例ICU入院患者的回顾性研究显示，无证移民通常更年轻，且更容易出现感染、休克或呼吸衰竭，但与普通ICU患者相比死亡率相似。另一项研究显示移民的ICU入院率和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）发生率更高，这两项研究都表明初级医疗服务获取延迟是导致ICU入院的主要因素。

拥挤、营养不良和有限的医疗服务获取使移民人群暴露于胃肠道和呼吸道感染风险中。返回的旅行者如出现急性发热疾病，最常被诊断为疟疾、登革热或立克次体感染，并且可能携带多药耐药菌（MDROs）甚至多年后依然存在。值得注意的是，2-4%的发热旅行者需要ICU入院，主要是由于恶性疟原虫感染。

全面的旅行和暴露史调查，了解潜伏期和区域流行情况，以及参考全球疫情地图（如CDC网站https://www.cdc.gov/outbreaks/index.html，访问日期01/04/2025）对诊断至关重要。经验性治疗方案包括抗疟药物（如青蒿琥酯）和一种或多种抗菌药物（头孢曲松+多西环素/阿奇霉素）。快速病原体检测和早期传染病专科会诊是关键，同时还需采取适当的感染控制预防措施。

免疫功能低下的患者

免疫抑制包括实体器官癌症、血液系统恶性肿瘤、自身免疫性疾病、器官移植和HIV/AIDS。近几十年来，免疫功能低下患者的生存情况有所改善，导致该人群的患病率增加（美国2013年为2.7%，2021年为6.6%）。在EPIC III队列中，15,202例ICU患者中有24%为免疫功能低下者，其中41%因感染入院。免疫抑制患者的脓毒症结果因基础疾病而异：癌症患者因内在脆弱性而面临较高死亡率，而实体器官移植受者的死亡率通常低于非移植患者。

免疫功能低下的个体易受广泛病原体的侵袭，包括机会性病原体。T细胞功能障碍和激素使用使患者易患真菌/分枝杆菌感染，而其他缺陷则影响细菌易感性（见图3）。不过，对这些患者的经验性抗生素治疗必须始终覆盖传统细菌。在社区获得性肺炎（CAP）中，肺炎链球菌、克雷伯氏肺炎球菌和流感嗜血杆菌属是最常见的，而非传统CAP病原体如绿脓杆菌仅应在具有慢性阻塞性肺病或先前定植等危险因素的患者中考虑。

MDROs（多重耐药菌）的风险与反复住院或抗生素暴露的关系比免疫状态更为密切。经验性抗生素的选择应重点关注疾病严重程度和MDRO风险。联合治疗可能对中性粒细胞减少症患者以及涉及敏感性降低的病原体的病例有益。指南推荐针对中性粒细胞减少和脓毒性休克，使用抗假单胞菌β-内酰胺类药物联合氨基糖苷类药物。免疫功能低下的患者常常被排除在抗生素疗程时长的试验之外。回顾性数据表明，针对铜绿假单胞菌血流感染（P. aeruginosa BSI）的短期和长期治疗可能效果相当，但还需要更多证据支持。

微生物实验室和快速诊断测试的作用

微生物实验室在严重细菌感染的管理中仍然处于核心地位。传统培养方法缓慢且劳动密集。MALDI-TOF（基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱）技术已经彻底改变了工作流程，提供更快速、更准确的病原体鉴定（见图4）。

自动化多重PCR平台可以检测多种病原体和抗菌药物耐药(AMR)基因。其临床益处——尤其是死亡率降低——在与抗菌药物管理(AMS)干预措施配合使用时效果最为显著。Banerjee等人证明多重PCR改善了治疗方案的调整，特别是当与AMS整合时。他们发现快速检测在调整治疗方面具有优势，但当与AMS配合使用时最为有效，这一发现在其他地方也得到了重复验证。明确证实死亡率获益更为困难，很少有研究有足够能力检测到适度的效果。在高流行环境中，早期碳青霉烯酶检测改善了CRE血流感染患者的预后。

对25,682例血流感染病例的荟萃分析发现，结合AMS的快速检测降低了死亡率(OR 0.72)，并将达到最佳治疗的时间缩短了29小时。然而，像MULTICAP或INHALE WP3这样关于社区获得性肺炎/医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎中快速PCR的研究，尽管能更快地给予适当治疗，但未能显示在临床治愈方面的益处。此外，这强调了初始经验性治疗的适当性具有无与伦比的重要性。这在细菌耐药率高的国家中的影响仍未被探索。

更一般地说，虽然这些检测方法比传统培养提供更高的敏感性和特异性，但仍存在局限性，包括预定义的病原体谱系、检测非活性微生物和高成本。

一些平台，如BioFire和T2MR，已获得FDA批准，而其他技术如临床元基因组学仍在开发中。任何诊断方法的另一个关键考虑因素是检测前概率，特别是对于可能包含在多重检测面板中的罕见病原体，这种情况下可能需要佐证证据来确定诊断。同样，快速检测可能需要专门针对与临床环境相关的可能感染因子（或耐药模式）。例如，BioFire FilmArray脑膜炎/脑炎检测面板对社区获得性中枢神经系统感染非常有用，但对于神经外科手术后感染则不太适用，因为后者存在完全不同的微生物群和耐药模式。

初始抗菌药物选择

虽然重点通常放在经验性抗生素给药的及时性上，初始适当抗生素治疗(IAAT)在决定患者预后方面同样至关重要。一项研究发现,对于每四名接受IAAT的脓毒性休克患者,就能挽救一条生命——尤其是在由多重耐药(MDR)革兰阴性菌引起的感染中。除了降低死亡率外,IAAT还将住院时间(LOS)缩短了约2.5天,从而带来可观的成本节约。

尽管回顾性数据存在局限性,但IAAT与改善预后之间的一致关联强调了在严重细菌感染中需要采用结构化策略来确保其实施。这需要考虑感染来源、患者风险因素和可用的抗菌药物选择(图5)。

过度使用广谱抗生素可能有害。在社区获得性肺炎(CAP)中,三分之一的病例接受过于广谱的经验性治疗,这与增加的死亡率、住院时间、继发感染以及导致抗菌药物耐药性(AMR)的微生物群落紊乱有关。类似地,在急诊科出现的伴有血流感染的脓毒症患者中,三分之一的患者接受了不必要的广谱多重耐药菌(MDRO)覆盖治疗,导致更差的预后,包括更高的死亡率以及增加的艰难梭菌感染和急性肾损伤发生率。

鉴于在严重感染中初始治疗的经验性特点,临床医生必须在早期、充分的覆盖范围与过度使用风险之间取得平衡。快速病原体诊断技术使早期降级治疗成为可能,并且对针对多重耐药菌的新型药物进行谨慎管理至关重要。根据耐药风险量身定制的经验性用药方案总结在表E1中。

表 E1: 重症监护室中针对多重耐药或难以治疗的细菌所致严重感染的推荐抗生素

单一治疗与联合治疗

联合治疗在严重感染中常被使用，目的是增强覆盖范围并利用药物间的潜在协同作用。指南通常建议经验性联合用药方案，并在获知药敏结果后进行降级治疗（图6）。关于降级治疗的证据不一。在Leone等人进行的一项小型随机对照试验中，被随机分配到降级治疗组的患者有更高的继发感染率和更长的抗生素疗程，尽管死亡率没有变化。相比之下，Lopez-Cortes等人发现，在肠杆菌科血流感染中，从广谱β-内酰胺类降级为窄谱药物的治疗效果不劣于继续使用广谱治疗。

美国感染病学会最新指南建议对不动杆菌或马尔托菲拉嗜纤维菌引起的严重感染采用联合治疗作为确定性治疗，但对于碳青霉烯耐药肠杆菌(CRE)或铜绿假单胞菌则不推荐。两项随机对照试验专门针对这一问题，比较了对CRE感染患者使用多粘菌素单药治疗与多粘菌素联合碳青霉烯类抗生素的效果。两项研究均未显示联合治疗能显著降低死亡率。

临床药师的作用

PK/PD原则

除了选择适当的抗微生物药物外，达到最佳和及时的药代动力学/药效学(PK/PD)目标对于显著改善危重患者的临床和微生物学预后至关重要。PK描述了人体对药物的影响——通过吸收、分布、代谢和排泄。重要的PK参数如图7所示。

PD描述了药物对人体的影响。对于抗生素，PD将抗生素浓度与其杀死或抑制病原体生长的能力相关联。这通常以相对于最小抑菌浓度(MIC)的浓度来表示。未结合的药物浓度（即游离浓度）对药效最为相关，而蛋白结合可能会限制药物作用。众多研究表明，不同的抗生素具有不同的PD特性，可以大致分为三类，这些分类在很大程度上反映了它们的细菌杀灭模式：游离药物浓度在给药间隔期间保持高于MIC的时间（fT > MIC；时间依赖性）、AUC0-24与MIC的比值（总暴露量/时间）以及Cmax与MIC的比值（浓度依赖性）（图7）。达到每类抗生素的适当目标是最大化疗效同时最小化毒性的关键。

图7提出了优化抗生素暴露量的建议，旨在改善预后。药物的清除率和分布容积是最具动态性的参数，必须密切监测并解读其替代指标（肾脏、肝脏功能）。

药物相互作用

严重感染通常需要复杂的多药方案，这增加了毒性和相互作用的风险。临床药剂师在审查所有药物以最小化这些风险方面发挥着关键作用。肾毒性是氨基糖苷类、万古霉素和多粘菌素类的主要问题，尤其是当它们与利尿剂或其他肾毒性药物联合使用时。大环内酯类和三唑类可能由于代谢相互作用导致药物浓度显著波动。

 因此，作为严重感染药理学管理的一部分，需要对所有药物进行全面审查。无论是与危重症相关的急性治疗药物(如镇静剂和抗惊厥药)，还是长期用药(如抗逆转录病毒治疗、抗精神病药和抗抑郁药)，都需要仔细审查持续用药剂量的必要性。

药剂师还负责管理与长期用药（如抗精神病药、抗惊厥药和抗逆转录病毒药物）的相互作用，并在急性疾病期间支持剂量调整。药剂师定期进行药物审查可缩短住院时间并可能改善预后。

治疗药物监测：何时以及如何进行

TDM在优化抗生素治疗中至关重要，它确保疗效的同时最小化毒性。在以下高风险情景中尤为重要：(1) 严重感染，如脓毒症或脓毒性休克，(2) 使用治疗指数窄的药物（万古霉素、氨基糖苷类或抗真菌药如伏立康唑），(3) 药代动力学改变，如增强性肾清除(ARC)、肾/肝功能受损，或体外治疗（如肾脏替代治疗或体外膜肺氧合-ECMO），(4) 患者间药代动力学变异性高风险的情况，如烧伤患者、肥胖患者或器官功能波动的患者，(5) 复杂部位的感染（心内膜炎、中枢神经系统、肺部或骨关节感染）药物渗透至关重要的情况。

最近的综述研究检视了β-内酰胺类药物TDM在危重患者中的作用。β-内酰胺类药物TDM改善了目标浓度达标率、微生物学和临床治愈率，但未能改善死亡率和抗菌药物耐药性(AMR)。然而，包括TDM建议的稳健性、干预偏差和混杂因素在内的挑战可能影响了这些结果。

Hagel等人最近进行的一项多中心随机对照试验(RCT)(n=249)发现，TDM组与对照组之间的SOFA评分无显著差异(p=0.39)，尽管TDM减少了药物剂量不足的情况并改善了目标浓度的达标率。

另一个关键问题是抗微生物药物的药代动力学变异性高，即使在同一患者的ICU住院期间也是如此，这特别与肾功能变化相关，强调了个体化给药策略和动态重新评估的必要性。

患者内药代动力学的高变异性——尤其是由于肾功能变化——支持了个体化、动态给药的需求。改善TDM结果的周转时间和解释至关重要，而提高结果解释支持是增强其实际临床应用的关键优先事项。支持更准确和有效的TDM策略包括使用列线图和模型指导的精准给药(MIPD)。

当抗微生物药物有害时

抗微生物药物相关危害(图8)包括不良药物事件和微生物群落毒性。更广谱、更长时间、联合治疗和重复用药增加了副作用和继发感染的可能性。每增加一天抗微生物药物使用，不良事件和严重不良事件的几率分别增加4%和9%。

不良药物事件可能是免疫介导的特异性反应，可能涉及与病毒病原体的相互作用，或剂量依赖性事件。剂量依赖性反应源于抗微生物药物与哺乳动物细胞之间的药效学相互作用。β-内酰胺类抗生素在危重患者中常以高于常规的给药方案使用，当用于没有肾清除率增高(ARC)的患者时，肾功能障碍会增加神经毒性的风险。这可表现为混乱、幻觉、肌阵挛、惊厥和非惊厥性癫痫持续状态，发生率高达10-15%，尤其在存在潜在脑异常的情况下。头孢唑啉、头孢吡肟和亚胺培南更常被牵涉其中。头孢吡肟神经毒性在过量使用患者中报告率为48%，而在适当剂量使用患者中为26%。虽然罕见，β-内酰胺类药物诱导的肾毒性可能在与万古霉素等药物联合使用时增加，尤其是哌拉西林-他唑巴坦。

抗微生物药物会破坏共生微生物群。在一个疗程的抗微生物药物治疗后，健康相关细菌如双歧杆菌、乳酸杆菌和拟杆菌属的总数和多样性会迅速减少，同时潜在病原体包括肠杆菌目、肠球菌、梭菌和念珠菌会大量繁殖，宿主肠道中的耐药基因总负担(“耐药组”)也会增加。这种微生物群落毒性在妊娠期、生命早期、老年期、免疫抑制和严重疾病时尤为明显，使用抗厌氧菌和胆汁排泄型抗生素时也更为显著。菌群失调可能导致定植部位的局部疾病，如艰难梭菌结肠炎，但它也可能促进微生物的移位，在不同部位引起疾病，即血流感染。通常，肠道微生物群在抗生素使用后2-8周内恢复；然而，多种菌种即使在6个月后可能仍然检测不到。与抗生素相关的上呼吸道菌群失调可能导致各种肠杆菌目和化脓性链球菌定植增加，最终导致呼吸道感染。

接触杀菌性抗微生物药物会导致线粒体毒性，可能促进器官功能障碍的发生和持续，并导致脓毒症中的免疫麻痹。

抗生素何时停止/治疗的最佳持续时间

抗生素治疗的理想持续时间仍存在争议。体外抗微生物药物暴露可在数小时内消灭细菌，而在临床环境中，病原体通常只能在治疗3天内被清除。有效的抗生素导致鲍曼不动杆菌菌血症患者中通过PCR检测到的微生物迅速减少。值得注意的是，具有免疫功能低下状况的患者（而非那些病情更严重的患者）清除鲍曼不动杆菌的速度较慢，这与死亡率增加相关。然而，炎症和器官衰竭可能在病原体清除后持续一段时间，在这种情况下继续使用抗生素有害无益。

三种策略指导治疗持续时间：固定持续时间、临床评估和生物标志物指导方法。传统的固定持续时间通常遵循7天或14天的计划，这可能受到历史或文化规范的影响，尽管人们也注意到对质数（3、5、7）的偏好。几乎所有这些试验的共同特点是短期抗微生物药物治疗的非劣效性，且经常表现出优越性。然而，需要注意的是，许多这些研究要求临床稳定和感染源控制作为入选标准，因此可能不能直接适用于严重感染的患者。尽管如此，在医院获得性血流感染、VAP（呼吸机相关性肺炎）和腹腔内感染中，较短的治疗持续时间似乎是安全的。

尽管临床医生通常依赖炎症标志物和临床稳定性，但即使在微生物学治愈后，炎症/感染特征仍可能持续存在。然而，如前所述，炎症特征可能在病原体清除后仍然存在，且较短的固定持续时间疗程似乎不劣于那些由临床特征指导的疗程。

最广泛测试的生物标志物是降钙素原(PCT)，同时几项研究也检测了C反应蛋白(CRP)。一项比较PCT和CRP指导策略的大型试验发现，PCT将治疗时间缩短了1天（从8天缩短到7天），而CRP指导并未减少治疗持续时间，并显示出潜在的死亡率信号。PCT组抗微生物药物持续时间的减少与先前研究一致，尽管这项系统综述仅在使用宽松方案（PCT从峰值下降>80%或<0.5 ng/ml）时才注意到PCT指导治疗的死亡率降低。

尽管存在”抗微生物药物治疗持续时间应当’尽可能短'”的原则，但关于”多短才算可能”以及如何根据特定患者、微生物和感染部位来个体化治疗持续时间，仍然缺乏共识。我们能够倡导的最佳方法是每日多学科评审，由重症医学专家、微生物学家和药剂师每天询问(1)是否给予了正确的抗微生物药物以及(2)我们现在能否停止用药？

未来研究领域

尽管在理解抗生素-患者-病原体相互作用方面取得了进展，但仍存在显著的知识空白。实现快速病因学诊断并及时给予最窄谱适当抗生素应当是目标。当前的多重PCR工具尚未达到这一目标。基于基因组学的复杂诊断技术，如使用鸟枪法宏基因组学进行”泛病原体”检测（即测序样本中的所有核酸）或更有针对性的方法（如测序前的扩增子或杂交捕获富集）可能有助于革新病原体检测。这将需要临床医生对如何使用和解释基于基因组学的检测进行重大调整，并需要仔细验证、评估诊断准确性和成本效益。

将抗生素暴露-反应关系联系起来的研究表明，当剂量优化时，死亡率降低。目前的证据支持β-内酰胺类抗生素的持续输注给药，而可能更为便捷的延长输注方式尚未被证明与持续输注一样好或更好。然而，即使达到既定的药代动力学/药效学目标，仍有一部分患者对治疗没有反应或在治疗期间产生耐药性。因此，在剂量优化方面，特别是针对重症患者等特殊人群，需要进一步研究。多组学方法——整合转录组学、蛋白质组学和代谢组学——可能增强对耐药机制的理解，并指导协同抗生素组合。这种多组学方法已经成功用于在临床环境中优化协同抗生素组合。

另一个研究领域与细菌和我们的免疫系统对特定细菌菌株的反应之间的复杂相互作用有关。此外，对宿主-病原体相互作用的研究可能实现个体化脓毒症治疗。基于免疫转录组学谱分层患者可以识别那些最有可能从免疫调节治疗中获益的患者，并预测死亡风险。多项研究已经使用血液白细胞转录组数据根据免疫反应对脓毒性休克患者进行分层。

最后，正在进行的研究积极寻找非传统疗法，如噬菌体、抗毒力药物或微生物组调节治疗。实现这些潜力将需要涉及多样利益相关者和全球环境的协作研究平台。表2总结了关键研究领域。我们想以这样一个陈述来结束本节：我们都曾见过一些患者尽管接受了最佳可用治疗却仍未好转，这可能是由于脓毒症亚型，对此亟需进一步研究。

结论

与严重感染相关的不良结局和日益增长的多重耐药性凸显了优化抗生素治疗的紧迫需求。证据表明，适当的抗生素使用可以改善结局，而滥用会造成伤害。

即使在快速诊断工具方面取得了相当大的进步，及时给予适当选择和充分剂量的抗生素仍然具有挑战性。经验性治疗应仅在脓毒性休克患者中立即开始。否则，治疗决策可以安全地推迟，直到对患者进行仔细的临床评估和检查，并审查微生物学结果。在多学科查房的帮助下，对于培养阴性且病情改善的病例，应考虑早期停止抗生素治疗。

应优先考虑正确剂量的窄谱抗生素。通过列线图和治疗药物监测(TDM)辅助的剂量优化可以最大限度地减少毒性。治疗时间应尽可能短。然而，在严重感染时，当无法实现感染源控制或恢复不完全时，最佳治疗持续时间应根据微生物、宿主和临床状态进行个体化，同样需要通过多学科查房提供信息指导。人工智能可能支持未来的抗生素管理，但需要进行严格的验证。

虽然超出了本综述的范围，但具有相当重要性的是，通过限制动物中的抗菌药物使用、避免抗生素在环境中的扩散、在一体化健康方法中改善全球卫生，来控制耐药菌在社区中的扩散。最后，我们应该记住，为未来使用保存抗生素的最适当方式是预防感染，并将抗生素管理计划与良好的感染控制系统相结合。

路易·巴斯德：”与其绞尽脑汁地杀死伤口中的微生物，难道不是不引入任何微生物更为合理吗？”