Ann Intensive Care:脓毒性休克中血管活性药物和激素起始的时机

脓毒症和脓毒性休克仍然是与严重的发病率和死亡率相关的主要医疗保健问题。拯救脓毒症运动 (SSC) 脓毒症和脓毒性休克管理指南建议尽早开始输液、广谱抗菌药物，对于感染性休克患者，建议使用血管加压药和去甲肾上腺素作为推荐的一线药物。感染性休克患者的炎症状态导致血管内皮损伤和内皮糖萼脱落，导致通透性增加、微循环功能障碍和血管舒张。复苏液仍然是通过恢复血管内容量来减轻感染性休克患者血流动力学损害以改善心输出量和氧输送的一线治疗。然而，复苏液的作用会在 30-60 分钟内消散，当更多针对疾病的治疗（如血管加压药和抗菌药物）可用时，限制了重复获益。脓毒症和感染性休克患者迅速开始抗菌治疗的重要性已得到充分证实，并且感染性休克患者每延迟一小时开始使用抗生素，就与不良结局密切相关。因此，在确诊或可能的脓毒症的第一个小时内开始使用抗生素是必要的。

除了用液体和抗菌药物治疗感染性休克的初始管理外，SSC 指南没有就开始使用血管活性药物和皮质类固醇的适当时间提供明确的建议，从而导致实践差异。治疗患者的临床医生认识到患者对感染性休克疗法的反应存在差异，因此很难制定普遍的建议。尽管存在这种可变性，但临床医生往往对管理感染性休克患者的方案化方法感兴趣。

目前的文献描述了从休克开始时间上开始干预的时间以及相互关联的治疗顺序。临床标志物，包括去甲肾上腺素剂量要求或乳酸浓度，也被建议用于指导开始时间。这篇叙述性综述总结了有关开始血管加压药和激素治疗时间的文献，描述了当前文献中的空白，以及开始这些治疗的考虑因素（图 1）。我们的目标是为床边临床医生提供指导，以帮助进行适当时机的干预，以减少血流动力学受损的时间。

升压药治疗开始时间

目前的 SSC 指南推荐去甲肾上腺素作为感染性休克的一线血管加压药。当无法达到目标平均动脉压 (MAP) 时，建议添加加压素而不是增加去甲肾上腺素剂量。对于尽管使用去甲肾上腺素和加压素但 MAP 水平不足的患者，肾上腺素是推荐的替代药物。尽管有足够的复苏，但在有心功能不全和持续低灌注的感染性休克患者中，可以将多巴酚丁胺与与去甲肾上腺素合用。

尽管多巴胺以前在纠正低血压方面发挥了主要作用，但证据却相反，一项荟萃分析显示与去甲肾上腺素相比死亡率增加。再加上高剂量多巴胺对心肌的过度 β 刺激会导致不良心律失常，这限制了多巴胺在感染性休克中的应用，仅限于其他儿茶酚胺（去甲肾上腺素或肾上腺素）不可用的环境。虽然指南强烈推荐使用去甲肾上腺素作为脓毒性休克的一线血管活性药物，但比较可用的二线药物的数据有限。因此，应使用基于血管活性药物治疗药理学、所需药效学作用和患者特征的个体化方法来决定血管活性药物治疗方案。

虽然“高剂量”儿茶酚胺的真正定义仍然存在争议，但有证据表明去甲肾上腺素单药治疗在一系列超治疗剂量范围内会造成伤害。必须考虑血管加压药治疗的风险，并应使用最低有效剂量，因为多项评估表明，较高的儿茶酚胺剂量，尤其是超过 0.5-1 mcg/kg/min 的剂量，与不良反应和死亡率独立相关。

一项评估需要大剂量血管加压药的感染性休克患者生存率的回顾性研究报告称，与死亡率增加相关的基于体重的血管加压药平均剂量为>0.75 mcg/kg/min（敏感性为 73%，特异性为 74%）。因此，早期多模式血管加压药治疗的基本原则强调在休克时间线的早期使用多种血管加压药，而不一定在宣布某种血管加压药失效后使用。在这里，较少的儿茶酚胺和更多的辅助治疗环境将被认为是有益的。重要的是要注意，即使对于去甲肾上腺素等特定的血管加压药，文献中关于剂量的报告也不一致。总的来说，研究报告了可互换使用的酒石酸盐去甲肾上腺素、去甲肾上腺素碱和去甲肾上腺素盐酸盐的剂量。这些产品每单位携带不同的去甲肾上腺素基础剂量，这增加了报告最佳剂量以启动血管活性药物的复杂性。

脓毒症休克中早期使用血管收缩剂的一个关键方面是与充分的液体复苏的相互作用。休克中血管加压药需求的特点（CHASERS）研究对血管加压药的使用和液体的使用进行了评估。在这个多中心、前瞻性、观察性的队列中，结果显示，在休克发生的前6小时内，随着血管加压药剂量强度（VDI）的增加，30天院内死亡的几率也会增加，VDI定义为所有血管加压药的总输注量，以去甲肾上腺素当量计。随着 VDI 的增加，前 24 小时死亡率仍然较高，其中血管加压药的中位剂量为 8.5 mcg/min 去甲肾上腺素当量（相当于 80 kg 患者的 0.1 mcg/kg/min）。有趣的是，接受至少 2000 mL 的液体体积会减弱 VDI 与死亡率增加之间的关联。在这项倾向匹配分析中，当静脉推注后 1 小时内开始使用血管加压药时，28 天死亡率的风险更大（47.7% 对 33.6%；p=0.013）。虽然两组都接受了超过 30 mL/kg 的液体，但在确认休克后 6 小时内向晚期血管加压药组给予了更大的体积（33.4±21.0 对 38.0±15.7 mL/kg；p=0.046）。本研究未报告血管加压药的剂量，将比较限制在之前提到的出版物中。需要未来的研究来评估脓毒症中输液和血管加压药启动与限制性输液策略之间的关系。虽然目前还不能确定理想液体复苏的阈值，但适当的血管内复苏似乎可以减少血管加压药剂量与死亡率之间的关系。 在这个倾向性匹配分析中，当血管升压药在输液后1小时内开始使用时，28天的死亡风险更大（47.7% vs. 33.6%；P=0.013）。虽然两组都接受了超过30ml/kg的液体，但在休克识别后6小时内，晚期的血管加压药组接受的液体量更多（33.4±21.0 vs. 38.0±15.7毫升/公斤；p=0.046）。本研究中没有报告血管升压药的剂量，限制了与之前提到的研究的比较。未来的研究需要评估脓毒症中液体和血管加压药的启动与限制性液体策略之间的关系。虽然目前还不能得出理想的液体复苏的阈值，但适当的血管内复苏似乎可以减少血管升压药剂量和死亡率之间的关系。

平衡血管加压药和限制儿茶酚胺剂量之间的需求，引发了对感染性休克和持续性低血压患者开始血管加压药的时间的质疑。感染性休克重症患者的低血压与死亡率和器官系统损伤密切相关。不管对儿茶酚胺剂量过高的担忧如何，去甲肾上腺素的启动对于脓毒性休克是实现 MAP 目标和恢复重要器官灌注的基础。当延迟时，尤其是超过 6 小时，患者似乎需要更长时间的血管加压药，导致未解决的休克。确定启动血管加压药的确切时间具有挑战性。有人提出，低舒张压 (DAP) 应反映血管张力的丧失和全身血管舒张。然而，DAP 传统上并未纳入感染性休克的定义，其效用值得进一步研究。一项评估血管加压药开始之前和开始时 DAP 与心率（舒张性休克指数，DSI）之间比率的研究报告称，DSI 的增加与死亡风险的增加有关，并且 DSI 可用于指导开始血管加压药的适当时间治疗。

应考虑早期和积极使用血管加压药，并得到多项研究的支持，这些研究指出延迟治疗与死亡率增加之间存在关联。这些发现与 2018 SSC-1小时 bundle 一致，建议在容量复苏期间或之后的第一个小时内使用升压药治疗。一项小型回顾性研究发现，适当的早期抗生素和实现充分的全身灌注，而不是宽松的血管加压药治疗，与器官功能的改善有关。然而，随后的回顾性分析发现，血管加压治疗延迟会恶化临床结果，包括死亡率。一项评估发现，去甲肾上腺素启动时间每延迟一小时，死亡率就会增加 5.3%。鉴于先前回顾性研究的局限性，CENSER 试验是一项单中心、前瞻性、双盲、安慰剂对照试验，于 2019 年发表，评估了随机接受早期低剂量去甲肾上腺素给药或安慰剂的患者的休克控制率。休克控制率定义为持续平均动脉压至少为 65 mmHg，并有充分灌注的证据。早期血管加压药组在 1.5 小时接受去甲肾上腺素，而标准治疗组为 3 小时。早期血管加压药组 76.1% 的患者在 6 小时时达到休克控制，而标准组为 48.4%（p < 0.001）。虽然 28 天死亡率没有差异，但早期去甲肾上腺素组的心源性肺水肿和新发心律失常发生率较低。此外，早期的血管加压药可以通过增强液体的作用和避免液体超负荷来限制液体正平衡在脓毒性休克中的有害影响。在一项针对感染性休克患者的回顾性研究中，在复苏的前 2 小时内接受去甲肾上腺素的患者比接受延迟血管加压药的患者接受的液体更少。去甲肾上腺素应尽早开始，最好在休克发作后 1 小时内使用，并在充分液体复苏后使用。

血管加压素辅助治疗开始时间

加压素是一种非儿茶酚胺类血管活性剂，对加压素-1 (V1) 受体具有药理活性，可引起血管收缩和 V2 介导的抗利尿活性。脓毒性休克血管加压素试验 (VASST) 中具有里程碑意义的比较了血管加压素和去甲肾上腺素与单独去甲肾上腺素的使用。总体而言，两组之间的 28 天死亡率没有差异（35.4% 的加压素 vs. 39.3% 的去甲肾上腺素）。然而，亚组分析发现，在不太严重的感染性休克患者中使用加压素可以降低死亡率，这些患者是随机分组时去甲肾上腺素剂量≤15 mcg/min 和乳酸浓度≤1.4 mmol/L 的患者。随后，与去甲肾上腺素单药治疗相比，在去甲肾上腺素的前 4 小时内启动的早期加压素的单中心、前瞻性、开放标签试验显示更快地实现和维持目标 MAP。实现目标 MAP 和减少儿茶酚胺剂量需求是使用加压素的一致发现，也与改善结果有关。最近的一项回顾性观察评估发现，在对序贯器官衰竭评估 (SOFA) 评分、急性生理学和慢性健康评估评分进行调整后，结果类似。

(APACHE) III评分和儿茶酚胺剂量，在开始使用血管加压素6小时后获得积极的血流动力学反应（发生在45.4%的血管加压素接受者中）与重症监护室（ICU）死亡率的降低独立相关（OR，0.51；95% CI 0.35-0.76）。这些发现表明，早期启动血管加压素可能是有益的，并针对血流动力学反应继续利用它。

VASST 显示，与单独接受去甲肾上腺素相比，当随机分组的去甲肾上腺素剂量≤15 mcg/min 时，加压素组的死亡率降低。仅评估加压素接受者的观察性分析显示出类似的趋势。一项评估发现，加压素开始时的去甲肾上腺素等效剂量与 ICU 死亡率的增加独立相关（OR，3.14；95% CI 1.36–7.28）。此外，最近的一项评估发现，在调整疾病严重程度协变量（包括 SOFA 评分和 APACHE III 评分）后，在开始使用血管加压素时，去甲肾上腺素当量剂量低于 60 mcg/min 每增加 10 mcg/min，住院死亡率的几率增加 20.7%（OR，1.21；95% CI 1.09–1.34）。在加压素开始使用时，当去甲肾上腺素当量剂量超过 60 mcg/min 时，未检测到相关性。关于临床标志物乳酸，数据显示与 ICU 死亡率增加有关，这取决于加压素开始的时间（OR，1.10；95% CI 1.04–1.180）。一项评估发现，当在休克发作 12 小时后开始使用加压素时，乳酸浓度每增加 mmol/L，住院死亡率的几率就会增加 18%。相比之下，VASST 研究和上述回顾性评估并未发现从休克发作到开始使用加压素的时间（以小时为单位）与临床结果之间的关联。这些数据表明，当患者使用低去甲肾上腺素当量剂量或乳酸浓度低时，应开始使用加压素，而不是延迟治疗直到临床标志物显著升高表明病情更严重。早期加压素的益处可能是由于其涉及内分泌替代的机制，因为已知加压素水平在低血压发作后迅速下降。第二个理由可能是它的去甲肾上腺素保留能力，限制了免疫调节作用和去甲肾上腺素的暴露。无论如何，应该努力尽早开始使用加压素，而不是延迟治疗。

去甲肾上腺素当量剂量和乳酸浓度是重要的标志物，可用于帮助确定感染性休克患者何时开始使用加压素。然而，目前尚不清楚一个标记是否比另一个更具预测性，或者如何同时利用这两个标记。2021 年的 SSC 指南支持这些主题，并建议在未达到目标 MAP 的患者中将加压素添加到去甲肾上腺素中，而不是增加去甲肾上腺素的剂量。在临床上，在床边，特别是如果乳酸浓度不容易获得或最近没有被抽取，似乎去甲肾上腺素等效剂量可能是更容易使用的标志物，应在剂量超过 10-15 mcg/min 之前考虑开始加压素 （在 80 公斤的患者中为 0.1–0.2 微克/公斤/分钟）。

肾上腺素

儿茶酚胺辅助药物（包括肾上腺素）的确切剂量和升级时间尚不清楚。如前所述，肾上腺素通常被认为可用于组织低灌注和心输出量减少，并且由于其 β 受体作用和加压素缺乏的正性肌力支持，因此在混合性心源性休克患者中可能优于血管加压素。一项新的剂量发现研究检查了在感染性休克患者中开始使用肾上腺素的最佳去甲肾上腺素等效剂量。本研究确定了 37 至 133 mcg/min 的最佳去甲肾上腺素等效剂量范围，即 80 kg 患者 0.5-1.7 mcg/kg/min，以启动肾上腺素。在这个剂量范围内，29% 的患者在开始使用肾上腺素时实现了血流动力学稳定，而在该剂量范围之外开始使用肾上腺素的患者中，这一比例为 15% (p=0.03)。基于这些数据，建议将 37 至 133 mcg/min 的去甲肾上腺素当量剂量作为开始肾上腺素的理想断点，应避免将肾上腺素给药延迟至去甲肾上腺素剂量超过 133 mcg/min。延迟治疗可能会影响血流动力学稳定性的实现，而且可能是徒劳的。在开始使用去甲肾上腺素后，可以考虑将先前描述的去甲肾上腺素当量剂量升级为肾上腺素和儿茶酚胺保留策略。由于没有关于其他辅助儿茶酚胺药物的最佳时机的数据，因此必须谨慎升级以避免过度的儿茶酚胺暴露。使用肾上腺素时，应监测不良事件，包括快速性心律失常、高血糖、低钾血症和高乳酸血症。

非儿茶酚胺血管加压药的使用时间

在一线应用去甲肾上腺素后，由于临床试验方法的限制和回顾性队列研究外推到临床实践，次要非儿茶酚胺血管加压剂的选择和时机仍不清楚。不管怎样，过量的儿茶酚胺暴露会增加心律失常、严重器官损伤和组织缺血的风险。高剂量的升压药和大量的累积暴露与感染性休克的不良结局相关。即使在血管紧张素 II 接受者中，去甲肾上腺素需求量更大的人也更有可能死亡（HR，1.61/1 mcg/kg/min；95% CI 1.03–2.51 p=0.037）。因此，尽量减少对儿茶酚胺类血管加压素和血管紧张素 II 的暴露可能是改善感染性休克预后和缩短灌注压不足时间的额外机制。

去甲肾上腺素等效剂量可用于确定感染性休克患者何时开始使用加压素和血管紧张素 II。如前所述，应在剂量超过 10-15 mcg/min（80 kg 患者为 0.1-0.2 mcg/kg/min）之前考虑开始使用加压素。同样，当血管加压素后血流动力学未达到稳定时，血管紧张素 II 应迅速跟进，因为数据表明存在协同效应。这种添加可能在去甲肾上腺素剂量超过 15–25 mcg/min（80 kg 患者为 0.2–0.3 mcg/kg/min）之前进行，再次避免儿茶酚胺毒性。

随着各种休克内型的分子复杂性不断增加，有必要确定生物标志物指导的非儿茶酚胺血管加压素启动的作用，以真正实现个体化及时复苏。已成为潜在目标的指标包括血浆加压素浓度和直接肾素浓度。尽管在回顾性研究中，休克时血浆加压素浓度与对加压素的良好血流动力学反应之间的密切关系尚未得到证实，但由于快速加压素血浆清除机制，仍有机会确定严重缺乏加压素的内型。另一方面，肾素在预测低血压患者的住院和 ICU 死亡率方面一直优于乳酸。除了高肾素血症与对血管紧张素 II 的良好反应之间的密切关系外，肾素正迅速演变为一种有前途的休克预测因子。将这些敏感和特异性的生物标志物结合起来，理想情况下是通过即时检测的开发，以及当前休克病例的临床特征，对于脓毒症快速治疗的未来至关重要。

皮质类固醇治疗开始时间

感染性休克的过度炎症状态导致血管舒张和低血压。皮质类固醇通过抑制核因子 KB 具有抗炎特性，因此用于治疗感染性休克，从而减少白细胞介素 (IL)-1、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子 (TNF)-α 和 TNF 受体 1 和 2 。此外，皮质类固醇抑制一氧化氮 (NO) 合酶，抑制脓毒症诱导的 NO 介导的血管扩张。最后，外源性皮质类固醇可解决皮质醇水平不足的问题，减轻导致感染性休克进一步血流动力学不稳定的相对肾上腺功能不全。

皮质类固醇治疗在感染性休克中的作用仍有争议。围绕诸如休克持续时间、血管升压药需求和死亡率等益处存在争议，必须权衡包括感染、高血糖和高钠血症在内的不良事件。四项大型随机对照试验评估了皮质类固醇在感染性休克患者中的使用，并报告了不一致的结果。Annane 等人的研究和用于人类感染性休克的活化蛋白 C 和皮质类固醇 (APROCCHSS) 试验报告，与安慰剂相比，接受低剂量皮质类固醇治疗的感染性休克患者的全因死亡率显著降低。相比之下，感染性休克的皮质类固醇治疗 (CORTICUS) 试验和感染性休克危重患者的皮质类固醇辅助治疗 (ADRENAL) 试验未能证明对生存有益。然而，几项试验发现氢化可的松与更短的休克逆转时间相关，支持将其用于持续需要血管加压药的感染性休克患者。这些具有里程碑意义的试验纳入标准的差异可能导致了不同的结果。 与 CORTICUS 和 ADRENAL 试验相比，Annane 等人的研究和 APROC CHSS 试验证明了死亡率的益处，包括更多的重症患者。相比之下，CORTICUS 和 ADRENAL 试验没有指定液体复苏和血管加压药的纳入。因此，可以认为，对于感染性休克患者开始皮质类固醇治疗应保留给尽管进行了充分的液体复苏和血管加压药给药但血流动力学不稳定的患者。氢化可的松治疗的最佳剂量和时间过程存在不确定性，主要是由于研究设计的差异和结果的异质性。从历史上看（1989 年之前），调查高剂量、短期皮质类固醇的研究显示死亡率显著增加。虽然最近的研究调查了低剂量，但延长持续时间证明了积极的死亡率结果。试验中稳健的研究剂量是每天 200 mg静脉内氢化可的松，分次给药，治疗持续时间为 5-7 天。目前的指南建议静脉注射氢化可的松，剂量为每天 200 mg。

这些试验的设计与入组时的随机化和血管加压药剂量不同。这些试验中的大多数报告在肾上腺素平均剂量为 0.5-1 mcg/kg/min 时开始使用皮质类固醇。Annane 等人研究的最短入组时间为 8 小时。ADRENAL 和 APROCCHSS 研究设计从休克发作到入组都是 24 小时，而 CORTICUS 试验的入组时间最长，为 72 小时。Annane 等人 和 ADRENAL 研究是唯一报告从休克发作到首次使用类固醇的平均时间（分别为 4.1±3.4 小时和 20.9±91.9 小时）的试验。有人提出，在 CORTICUS 试验中延迟开始使用皮质类固醇导致缺乏死亡率益处。

一项回顾性队列研究评估了休克发作后开始使用皮质类固醇的适当时间。根据休克发作后的时间，将患者 (n=1470) 分为五个不同的时间组：0-6、6-12、12-24、24-48 或>48 小时。在多变量线性回归中，如果比较在0-6小时与>48小时、6-12小时与>48小时、12-24小时与>48小时内开始使用皮质类固醇的时间，皮质类固醇开始使用的时间与更多的存活天数和不使用血管加压药的时间独立相关；如果比较在休克发生后0-6小时与>48小时内接受皮质类固醇，则前者与减少ICU死亡率相关。最近的一项多中心、倾向评分加权的观察性队列研究 (n=198) 评估了感染性休克中早期（开始使用血管加压药后 12 小时内）与晚期（开始使用血管升压药后 12 小时后）低剂量皮质类固醇的使用，并确定早期开始使用与晚期相比，血管加压药停药时间更短（40.7 与 60.6 小时；p=0.0002）。

尽管对于感染性休克患者开始使用皮质类固醇的时间没有明确的建议，但 SSC 指南建议在感染性休克并且持续需要血管升压药治疗的患者中使用皮质类固醇，建议最早在血管升压药开始后 4 小时和去甲肾上腺素使用剂量至少为 0.25 mcg/kg/min开始使用 。基于现有的文献和据称的益处机制，我们认为在脓毒症中早期开始皮质类固醇治疗，特别是在休克的24小时内，尽管有充分的液体复苏和血管抑制剂的使用（0.5-1mcg/kg/min 的去甲肾上腺素等效剂量）是合理的。

结论

感染性休克是一种复杂的疾病，与高死亡率有关。及时启动治疗干预措施以增强血流动力学和扭转休克状态是当务之急。临床指南缺乏对感染性休克相关治疗的启动时间的建议。在充分的液体复苏后启动去甲肾上腺素可能会减弱血管加压药剂量强度与死亡率增加之间的联系。在休克发生的头6小时内早期启动大剂量的血管加压药与较低的死亡率有关。在使用去甲肾上腺素后，文献中没有很好地阐明升级到辅助性血管加压药的确切剂量和时间。然而，最近的数据表明，时机可能是启动血管加压药和辅助治疗的重要因素。去甲肾上腺素当量剂量和乳酸浓度有助于确定感染性休克患者是否开始使用加压素和血管紧张素 II。使用肾素可以促进生物标志物引导的血管紧张素 II 的使用。以 10-15 mcg/min 的去甲肾上腺素等效剂量（80 kg 患者为 0.1-0.2 mcg/kg/min）或血清乳酸低于 2.3 mmol/L 开始加压素治疗已显示与死亡率益处相关。同样，观察性研究表明，在休克发作后 3 小时内以 15-25 mcg/min 的去甲肾上腺素剂量（0.2-0.3 mcg/kg/min 的 80 kg 患者）与加压素一起启动血管紧张素 II 可能是有益的。当其他血管加压药的剂量已优化时，临床医生应考虑在心源性成分患者的休克状态中添加肾上腺素，并且不应显著延迟肾上腺素的开始使用。评估皮质类固醇使用的随机对照试验包括在休克发作后至少 24 小时内以 0.5-1 mcg/kg/min 的去甲肾上腺素等效剂量接受皮质类固醇的感染性休克患者。有明确建议的简化指南，反映现实世界的适用性，并基于精心设计的研究是必要的。