ICM:重症医学中的侵袭性念珠菌病：塑造诊断与治疗的未来

摘要

背景

侵袭性念珠菌病（IC）仍是重症监护治疗中最具挑战性的感染性疾病之一，它显著增加了重症监护病房（ICU）患者的发病率、延长了器官支持治疗时间并导致较高的死亡率。目前侵袭性念珠菌病的临床情况正在发生变化，人们日益认识到非白念珠菌属和其他以往被归类为念珠菌属的酵母菌，同时耐药菌株不断出现，患者宿主免疫状况也愈发复杂。

目的

这篇由重症医学专家、传染病专家、临床微生物学家和药理学家共同撰写的当代多学科叙述性综述，旨在为ICU临床医生提供关于侵袭性念珠菌病诊断和管理的实用、最新见解。为保持临床针对性，本综述排除了非侵袭性念珠菌感染以及非ICU患者群体。

方法

对相关文献和专家共识进行批判性回顾，以总结目前针对重症患者侵袭性念珠菌病的诊断和治疗方法。重点关注实用的临床应用、诊断的局限性、抗真菌药物管理以及个性化的治疗决策。

结果

尽管目前已有一些具有更好药代动力学特性的新型抗真菌药物可供使用，但侵袭性念珠菌病的治疗成功与否同样取决于及时准确的诊断以及个体化、结合具体情况的疗法。血液培养的敏感性仍然较低（约40%）。非培养检测方法，如β – D – 葡聚糖检测和分子诊断技术，能实现更快检测且具有较高的阴性预测值，但阳性预测值较低，在临床实践中的应用也不一致。缺乏经过验证的宿主衍生生物标志物，这进一步限制了风险分层、抗真菌药物停用决策以及个性化治疗。

结论

新型抗真菌药物、抗真菌药物管理策略以及多学科治疗模式对于改善临床结局和减少抗真菌药物耐药性至关重要。本综述强调了采用综合的、基于团队的诊断和治疗方法的必要性，以填补侵袭性念珠菌病管理中持续存在的空白，最终为患有念珠菌属感染的危重症患者提供更有效、及时且个性化的治疗。

引言

侵袭性念珠菌病（IC）是一种危及生命的真菌感染，在重症患者中尤为高发[1]。约三分之一的念珠菌血流感染发生于重症监护病房（ICU）收治患者[2]。这类患者由于同时存在多种危险因素而格外脆弱，这些因素包括：广谱抗生素暴露、侵入性操作与血管内置入装置使用、免疫麻痹状态、器官支持治疗以及全肠外营养支持。在ICU中，尽管接受了抗真菌治疗，侵袭性念珠菌病仍是导致住院时间延长和医疗资源消耗增加的主要并发症。成人念珠菌血流感染（念珠菌血症）的死亡率通常在30%至60%之间，而在危重症ICU患者中这一比例可能超过70%[3-5]。在全球范围内，白色念珠菌仍是检出率最高的菌种；但过去二十年间，非白色念珠菌属（尤其是光滑念珠菌、近平滑念珠菌和多重耐药耳念珠菌）的比例持续上升，且存在地域差异及重要的治疗学意义[6,7]。尽管不同地区和病例组合存在差异，过去二十年间的总体死亡率却未见改善[8,9]。

本多学科叙述性综述由重症医学、传染病学、微生物学和药理学专家共同撰写，为危重症患者念珠菌感染的管理提供实用指导。本综述着重于床旁决策，通过整合最新研究进展与专家经验，旨在支持日常临床实践、促进跨学科协作，并推动ICU内基于循证医学的个体化治疗。

ICU中的侵袭性念珠菌病：高风险、危及生命的感染，需要速度、精准和团队协作。本综述为不断变化的菌种流行病学、前沿诊断技术、优化的抗真菌治疗以及管理策略提供了实用指导。重点在于快速识别、个性化治疗以及智能运用新兴工具，以弥补治疗差距，改善危重症患者的生存率。

搜索策略与选择标准

开展这项叙述性综述的目的是整合关于重症患者侵袭性念珠菌病和念珠菌血症的现有知识，尤其聚焦于重症监护病房（ICU）环境中的念珠菌属感染。研究者在PubMed、Embase和Web of Science数据库中进行了全面的文献检索。检索时采用了医学主题词表（MeSH）和自由词相结合的方式，使用的检索词包括“侵袭性念珠菌病”“念珠菌血症”“念珠菌”“酵母菌感染”“危重症患者”“重症监护病房”“抗真菌治疗”“诊断生物标志物”和“抗真菌耐药性”。

通过设置筛选条件，将检索结果限定为涉及成人ICU患者群体的研究，且文献语言仅限英语。检索的时间范围为2000年至2025年，以涵盖与ICU治疗相关的流行病学、诊断方法、治疗策略和抗真菌药物管理方面的基础研究成果和最新进展。

此外，还查阅了关键文献和相关指南的参考文献列表，以确保纳入那些在初始数据库检索中未被发现的重要研究。符合纳入条件的出版物包括随机对照试验、观察性队列研究、系统评价、相关临床指南以及专家评论，这些文献提供了关于ICU环境中念珠菌属感染的诊断、治疗或预后的数据或专家观点。仅关注霉菌感染或非ICU患者群体的研究则被排除。

需要注意的是，本综述并非系统评价、德尔菲法研究或正式的共识声明。相反，它是重症医学、传染病学、微生物学和药理学专家对当前知识进行的多学科综合，旨在为未来管理危重症患者侵袭性念珠菌病的实践和研究提供指导。

流行病学变化与危险因素

危重症患者中侵袭性念珠菌病（IC）的流行病学情况随着病例构成、医疗器械暴露以及抗真菌药物选择压力的改变而持续演变。多中心研究估算，ICU获得性IC的发病率为每1000例入院患者约7例，30天死亡率约为42%（EUCANDICU研究）；而其他队列研究报告ICU念珠菌血症的发病率为每1000例入院患者约4.8例，28天死亡率为47%，180天死亡率为60% [10, 11]。念珠菌的菌种分布已逐渐向非白念珠菌属转变，且唑类耐药情况不断增加。欧洲医学真菌学联盟念珠菌III研究（2018 – 2022年）报道，在南欧部分地区，光滑念珠菌对氟康唑的耐药率约为12%（甚至存在棘白菌素耐药的 光滑念珠菌），近平滑念珠菌对氟康唑的耐药率约为17%，还存在罕见但确实存在的棘白菌素耐药情况，包括FKS基因突变。重要的医院内感染威胁包括耳念珠菌和氟康唑耐药的近平滑念珠菌，这些病菌可在医疗环境中持续存在、引发疫情暴发，并且对多种抗真菌药物类别均表现出耐药性，这给预防和控制工作带来了挑战 [6, 12, 13]。明显的区域差异也十分显著，在亚洲，热带念珠菌的占比更高；在南欧和拉丁美洲，近平滑念珠菌更为常见；而在南亚和中东，耳念珠菌的报告病例不断增加。热带念珠菌常与中性粒细胞减少症、恶性肿瘤相关，且死亡率较高，其对唑类药物的耐药性也在不断增加，尤其是在氟康唑仍常作为一线治疗药物的低收入和中等收入国家 [14 – 17] [18 – 20]。

分子测序技术已将历史上归为念珠菌属的几个菌种重新划分到新的属中，使命名与系统发育相一致。从临床角度来看，这些变化只是改变了命名方式，而并未改变患者的治疗方案。固有耐药模式、折点以及指南建议仍然保持不变，因此仅基于新的名称不会改变治疗选择。其实际影响主要体现在操作层面：微生物学实验室、基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI – TOF）数据库、聚合酶链反应（PCR）检测板、实验室信息系统（LIS）、电子健康记录（EHR）、抗菌谱以及抗真菌药物管理警报必须对旧名称和新名称进行对应，以确保报告和决策支持的连续性。预计大多数实验室将逐步进行过渡，并在一段时间内同时报告新旧名称，以避免在监测系统和指南更新期间造成混淆（见表1）[21]。

多种与ICU相关的干预措施常被认为是IC的危险因素，包括长时间住院、中心静脉置管、使用广谱抗生素、肠外营养、肾脏替代治疗以及重大手术（尤其是胃肠道手术）。然而，尽管这些关联广为人知，但要量化其归因风险却很困难。这些因素常常相互重叠，并且反映了潜在疾病的严重程度，这限制了它们作为独立预测因素的价值。因此，文献中常见的传统危险因素表格提供的临床实用性有限，并且可能会过度简化危重症患者复杂的宿主 – 病原体相互作用 [22]。指南认为，IC风险预测评分是一种简单的、低成本的床旁工具，可用于估计检验前的概率并减少过度治疗。其主要价值在于具有较高的阴性预测值，这有助于识别那些可以安全地不使用经验性抗真菌药物的患者。但高分不应成为治疗的唯一依据。评分结果应促使进行有针对性的样本采集，只有当临床表现支持存在侵袭性疾病时，才可以谨慎地开始经验性治疗，并进行早期重新评估，适时停药。重要的是，评分旨在补充而非替代临床判断 [23]。

ICU患者的免疫状况也变得更加复杂。IC常常继发于细菌性败血症，而败血症的恢复期会经历一段免疫麻痹阶段。因此，患者在ICU期间的免疫状态会随时间发生变化。此外，许多危重症患者会接受多种免疫抑制治疗，这些治疗会影响不同的免疫途径。这包括血液系统恶性肿瘤患者、异基因造血干细胞移植受者、嵌合抗原受体T细胞（CAR T）治疗受者，以及那些在血液学、肿瘤学、胃肠病学、风湿病学和移植医学中接受其他新型免疫抑制药物治疗的患者。由此导致的免疫抑制通常是多因素的，会以异质性和动态的方式损害先天性和适应性免疫反应，从而增加患者对真菌感染的易感性。

诊断方法的进展

在ICU中，准确且及时地诊断侵袭性念珠菌病（IC）仍然是一项难题。培养法仍是确诊的金标准，但其敏感性通常较低，尤其是在深部感染或使用过抗真菌药物后，阳性结果往往需要数天才能得出，敏感性常常低于40% [24] [25]。一旦培养结果呈阳性，基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI – TOF）能够加快菌种鉴定的速度，但它仍然依赖于活菌生长，且不能替代抗真菌药物敏感性试验（AFST）。从阳性血培养上清液中进行直接的抗真菌药物敏感性试验，可以缩短确定耐药谱的流程，有助于更早地实施针对性治疗 [26 – 28]。

许多分子和血清学检测方法主要是为念珠菌血症而开发和验证的，对于在ICU中常见的非念珠菌血症疾病，其检测效果会进一步降低，尤其是对于正在接受抗真菌预防治疗或治疗效果不佳（例如药物暴露不足或既往使用唑类药物导致敏感性降低）的患者，这会导致漏诊和治疗延迟 [29]。

在非培养检测方法中，（1→3） – β – D – 葡聚糖（BDG）是最广泛使用的泛真菌生物标志物。其在危重症患者中的主要局限性是存在假阳性的风险，这种风险可能源于严重败血症时的肠道细菌移位、晚期肝病、血液透析，或与纱布等手术材料接触 [30 – 33]。若应用得当，BDG最适合作为排除工具，支持基于抗真菌药物管理的经验性抗真菌药物停用（表2）。尽管如此，BDG对于侵袭性念珠菌病（IC）一直显示出较高的阴性预测值（NPV），这使其非常适合作为排除工具，当对IC的怀疑程度降低时，有助于在ICU患者中支持早期停用经验性抗真菌药物（表2）。基于此，最近的欧洲医学真菌学联盟（ECMM）/国际人类和动物真菌学会（ISHAM）/美国微生物学会（ASM）指南不建议将其用于启动治疗 [7]。荟萃分析和ICU队列研究进一步证实了BDG出色的排除性能，通常采用80 pg/mL的临界值以减少不必要的棘白菌素类药物暴露 [34]。

其他血清学标志物，如甘露聚糖抗原、抗甘露聚糖抗体和白念珠菌芽管抗体，可以提供与菌种相关的线索，但敏感性有限，尤其是对于非白念珠菌属，且不应单独用于启动治疗 [33, 35]。分子检测方法，包括对血液或组织进行的聚合酶链反应（PCR）和新一代测序（NGS），具有更高的分析敏感性，能够检测多种菌种（包括混合感染），但由于检测方法的标准化程度、成本以及检测周期的差异，其在临床上的广泛应用受到了限制 [36, 37]。T2 Candida检测技术可以快速检测念珠菌血症，可能有助于标记复杂病例，但由于经济和实施方面的障碍，其常规使用受到限制 [38 – 40]。当怀疑IC发生在特定部位（如腹腔内感染）时，有针对性的采样可以提高诊断的阳性率；对于腹腔内念珠菌病，腹水中的BDG比血清BDG显示出更高的敏感性和特异性，但临界值尚未标准化，结果解读时应谨慎 [41]。

这些检测方法的实际情况支持采用一种务实的、与抗真菌药物管理相契合的诊断路径，而不是依赖单一的检测方法。当首次临床怀疑IC时，临床医生应采集配对血培养，对可能的感染部位（如腹水）进行采样，并考虑检测BDG，若有条件，还可对血液和特定部位的标本进行分子检测。经验性抗真菌治疗最好仅用于患有感染性休克或具有极高风险特征的患者，并明确记录重新评估的时间点。在24 – 48小时内，应综合检测结果和患者的临床病程。当BDG检测结果为阴性，且未出现念珠菌或曲霉属感染的其他佐证证据时，停用经验性棘白菌素类药物是合适的。当BDG检测结果为阳性时，在升级治疗之前，应审查可能存在的假阳性情况以及耶氏肺孢子菌或曲霉属感染的证据。如果培养结果呈阳性，MALDI – TOF和直接的药物敏感性试验应指导进行针对特定菌种的治疗。即使血液检测结果为阴性，但仍然存在担忧，特别是当存在合理的感染源时，应进行有针对性的部位检测和影像学检查。同时，应进行感染源控制，包括移除血管内装置或进行引流，并且相关决策应在包含重症医学、传染病学、微生物学和药学专业的多学科ICU团队会议上做出。每种检测方法的比较检测周期、优势和局限性见表2。

常见的误区包括仅根据BDG阳性结果而未结合临床情况就启动抗真菌治疗，当怀疑存在特定部位感染时仅进行血液检测，以及尽管需要进行药物敏感性试验，且庇护部位的药代动力学可能导致最低抑菌浓度（MIC）与治疗反应脱钩，仍将菌种鉴定结果视为药物敏感性的替代指标。图1展示了一种简单的诊断思路。

总体而言，一种针对ICU的、多模式的诊断策略，整合了基于培养的方法、有针对性的生物标志物、分子检测方法以及结构化的重新评估，最有可能在早期进行适当治疗与安全地早期降阶梯治疗之间取得平衡，使诊断实践与抗真菌药物管理原则相契合 [42]。

抗真菌药物耐药性与敏感性趋势

在重症监护病房（ICU）中，抗真菌药物耐药性是一个日益严峻的挑战，其驱动因素包括既往抗真菌药物暴露、耐药病原体的克隆传播、诊断延迟以及危重症患者病理生理的复杂性[43 – 45]。获取广谱抗真菌药物（如棘白菌素类）的机会并不均衡；即便存在仿制药，其使用也可能受到成本和供应不稳定性的限制[46]。两性霉素B脂质制剂是两性霉素B的首选剂型，但在资源有限的环境中，传统的两性霉素B脱氧胆酸盐剂型仍是备选方案，然而其肾毒性和较差的耐受性增加了使用难度。

不同念珠菌菌种的耐药情况呈现出独特的威胁特征。光滑念珠菌（表3）具有高度的适应性，拥有多种耐药途径，在药物压力下容易产生泛耐药性，这与铜绿假单胞菌在细菌中的适应行为类似[47 – 49]。耳念珠菌的行为模式更类似于鲍曼不动杆菌，并非因其固有毒力，而是由于其能在环境中持久存活、耐受消毒剂以及在医疗机构中快速传播（见表4）[50, 51]。

与此同时，氟康唑耐药的近平滑念珠菌菌株（尤其是携带Erg11p Y132F突变的菌株）越来越多地与ICU内的克隆暴发相关联，并且即使在感染控制资源有限的环境中，也可能在环境中持续存在[53]。

抗真菌药物敏感性试验（AFST）的实施情况参差不齐，往往存在延迟，且受到参考方法获取受限、商业检测方法验证不完善以及生物膜相关或深部感染中最低抑菌浓度（MIC）与治疗结果相关性较弱等因素的阻碍。真正能够实现床旁快速检测的抗真菌药物敏感性试验极少[54]。在可行的情况下，使用塑料梯度扩散试纸条对阳性血培养进行直接检测，可以缩短获得检测结果的时间，并且与标准方法显示出良好的一致性[26]。对耐药突变进行分子检测为快速识别耐药菌株提供了另一种途径[53]。

抗真菌药物管理是改善治疗结局的核心。将早期诊断与预定义的决策节点相结合的项目，有助于更快地确诊或排除感染、更早地实施针对特定菌种的治疗，并减少不必要的药物暴露，从而在不造成不良影响的情况下，持续降低抗真菌药物的使用量、治疗成本、死亡率和住院时间[55]。然而，该项目的实施往往受到快速检测和治疗药物监测（TDM）获取机会不均、专业人员数量不足以及ICU、传染病学、微生物学和药学专业之间协调不一致等因素的限制。优先事项包括扩大快速检测和TDM的可及性、推广共享的诊疗方案，并采用经济管理视角，权衡新型药物较高的采购成本与临床价值、耐药预防以及在时间紧迫的ICU治疗中系统的可持续性[56, 57]。

持续性念珠菌血症定义为：尽管给予了适当的抗真菌治疗并进行了充分的感染源控制，但在血培养中持续≥5天检出念珠菌属。这种情况大多反映的是诊断延迟、药物暴露剂量不足（例如在体外循环支持、肥胖或低白蛋白血症的情况下）或感染源控制不充分，而非真正的耐药。相比之下，突破性念珠菌血症是指患者在已经接受系统性抗真菌治疗（通常认为所感染的菌株对该药物敏感）期间发生的念珠菌血流感染。这可能提示出现了获得性耐药（如FKS基因突变）、感染了固有耐药菌种或药物暴露剂量不足，应与持续性感染相区分，以确保采取恰当的治疗措施[58, 59]。表5概述了针对这些情况的结构化处理方法。然而，在危重症患者中，治疗失败往往反映的是诊断延迟、体外膜肺氧合（ECMO）或连续性肾脏替代治疗（CRRT）导致的药代动力学改变，尤其是感染源控制不充分。所谓的突破性感染往往是由这些系统相关因素引起，而非真正的微生物耐药[60]。解决持续性感染和耐药问题，需要提高诊断的准确性、建立可靠的监测体系、严格进行感染源控制，并开展协调的多学科管理，整合药学、微生物学和临床专业知识[52]。

临床管理与新一代抗真菌药物

在本文中，我们使用精确的术语以避免歧义。预防性治疗是指在没有疑似感染的情况下，对高风险患者使用抗真菌药物；抢先治疗是当没有培养出病原体，但基于定植情况、生物标志物检测或影像学检查结果而启动的治疗；经验性治疗是在等待明确诊断侵袭性念珠菌病（IC）的同时，针对疑似病例开展的短期、基于风险评估的治疗疗程；针对性治疗则是根据病原体的鉴定结果，必要时结合抗真菌药物敏感性试验（AFST）来开展的治疗。

尽管许多医疗中心以往的做法倾向于仅在培养结果确认后才开始明确的抗真菌治疗，而将经验性或抢先治疗仅用于选定的高风险患者，但目前有证据表明，延迟启动适当的治疗会导致更差的预后。因此，专家指南支持对病情严重或感染性休克且疑似IC的患者尽早进行适当的经验性治疗，同时紧急开展微生物学确诊工作。

在实际操作中，这是一种基于风险评估的方法，该方法借助ICU特有的分层工具，并搭配预先制定的抗真菌药物管理计划，用于重新评估和降阶梯治疗，这与脓毒症治疗中的抗菌药物管理类似，即当诊断结果不支持IC时，应及时停药[63 – 65]。

从历史上看，氟康唑广泛用于经验性治疗，特别是在唑类耐药率较低的地区。然而，目前的指南越来越推荐将棘白菌素类药物作为危重症患者的一线治疗药物。抗真菌药物的选择仍然有限，在ICU中，棘白菌素类药物是初始治疗和经验性治疗的主要选择[7]。然而，其疗效可能会受到多种因素的限制，比如在庇护部位（中枢神经系统、腹膜、泌尿系统、眼部组织）的渗透性不佳、在危重症患者中药代动力学的变异性，以及耐药性的出现，尤其是在光滑念珠菌中。在特定部位的感染（如腹膜念珠菌病、念珠菌性心内膜炎、眼内炎）以及体外支持治疗（如体外膜肺氧合，ECMO，或连续性肾脏替代治疗，CRRT）期间，这些挑战会更加明显，在这些情况下，分布容积的改变、对治疗回路的吸附以及其他与回路相关的损失可能会降低药物的暴露量和疗效[66, 67]。鉴于存在用药剂量不足的风险，特别是对于接受体外支持治疗、患有严重低蛋白血症或病态肥胖症的患者，建议在有条件的情况下使用治疗药物监测（TDM）来优化抗真菌药物的剂量。但这不应被视为通用标准，因为像瑞扎芬净这类药物具有独特的药代动力学特征，可能不需要进行此类监测[68]。

另一个重要的考虑因素是，在使用棘白菌素类药物治疗无效的患者中，脂质体两性霉素B的作用。目前的欧洲医学真菌学联盟（ECMM）/国际人类和动物真菌学会（ISHAM）/美国微生物学会（ASM）指南强烈推荐在这些情况下使用该药物，因为它具有广谱且可靠的杀菌活性。脂质体两性霉素B在治疗困难的部位（如腹膜念珠菌病）尤其重要，在这些部位，棘白菌素类的渗透性可能不佳，如果治疗延迟或不充分，临床结局会很差。在将关注点转向新型抗真菌药物之前，强调两性霉素B这一既定的重要作用至关重要，因为它仍然是ICU环境中重要的挽救治疗选择[7]。

尽管一些抗真菌药物在临床前研究中显示出良好的前景，但危重症患者实际存在的药理学挑战，如药物分布改变和免疫失调，往往会限制其疗效。这凸显了采用诸如治疗药物监测（TDM）等策略的必要性，然而这些策略在ICU实践中仍未得到充分利用[69 – 71]。

认识到这些局限性，目前正在研发几种试验性抗真菌药物，以克服ICU特有的治疗障碍。瑞扎芬净是一种新一代的棘白菌素类药物，每周进行一次静脉给药，它能够达到持续的血浆药物浓度，并具有前置式的药代动力学特征，这可能有助于提高早期真菌清除率，并在药代动力学改变的危重症患者中维持药物水平[72]。其较长的半衰期减少了对频繁进行血管通路操作的需求，降低了与导管相关的并发症风险，并简化了ICU的工作流程。通过增加早期培养阴性的可能性，以及支持简化过渡到降阶梯治疗或门诊治疗，瑞扎芬净在IC管理中兼具治疗和操作方面的优势。然而，在危重症患者中还需要更多的数据。

福司氟康唑（APX001）是一种首创的靶向Gwt1的抗真菌药物，对念珠菌属具有广谱活性，包括对棘白菌素类耐药的菌株。它有静脉注射（IV）和口服两种剂型，这对ICU患者特别有吸引力，为那些静脉通路有限的患者或在降阶梯治疗期间提供了灵活性。尽管最初是针对侵袭性霉菌病进行研究，但最近在非中性粒细胞减少的念珠菌血症患者中进行的二期数据显示，治疗成功率为80%，30天生存率为85%，且耐受性良好。目前一项专门针对IC的三期试验正在进行中，这进一步强化了福司氟康唑在重症监护抗真菌策略中的潜在作用[73, 74]。

伊布昔康唑是第一种口服的葡聚糖合成酶抑制剂，对唑类和棘白菌素类耐药的念珠菌属均有活性。尽管目前由于没有静脉注射剂型，在ICU中的应用有限，但它在念珠菌血症的挽救治疗中显示出了前景。目前正在一项三期试验中评估其作为降阶梯治疗的可行性。值得注意的是，对于ICU而言，最近的体外数据显示，伊布昔康唑对一些棘白菌素类耐药的念珠菌分离株，特别是光滑念珠菌（包括那些具有与耐药相关的FKS基因突变的菌株）[75, 76]和耳念珠菌[77]，仍然具有活性。

鉴于瑞扎芬净、福司氟康唑和伊布昔康唑对耐药菌株具有活性，并且有潜力融入医院的诊疗方案，且符合近期临床指南的建议，它们目前代表了针对ICU中IC患者最有前景的治疗药物。

重症监护病房（ICU）中侵袭性念珠菌病（IC）的联合治疗

在ICU中，联合抗真菌治疗并非治疗侵袭性念珠菌病的常规策略[78]。目前的相关证据主要基于观察性研究，因此，任何潜在的治疗优势都必须与实际风险相权衡，这些风险包括叠加毒性、具有临床意义的药物相互作用以及不必要地使用广谱抗真菌药物[79, 80]。在这种情况下，联合治疗应被视为一种有针对性的干预措施，而非默认的治疗选择。

然而，在某些特定情况下，进行短期且严格监督的联合治疗是合理的。这些情况包括已确诊或高度怀疑的心内膜炎、梗阻性肾念珠菌病、眼部或中枢神经系统受累，以及尽管已采取感染源控制措施，但真菌负荷持续较高或仍存在念珠菌血症的情况。当怀疑或确诊存在耐药性，或者药代动力学情况高度不确定、治疗药物监测（TDM）延迟时，例如患者正在接受体外膜肺氧合（ECMO）或连续性肾脏替代治疗（CRRT），或者患者存在明显的肥胖症和复杂的药物相互作用，联合治疗也可能是合理的选择[79, 80]。

当采用联合治疗时，最常见的药物组合是棘白菌素类与唑类药物联用，或者棘白菌素类与脂质体两性霉素B联用。对于心内膜炎或中枢神经系统疾病，由于其良好的组织穿透性，可以加用氟胞嘧啶。然而，药物的可及性、骨髓抑制问题以及需要进行监测等因素，往往限制了氟胞嘧啶的使用[81]。

在担心存在棘白菌素类耐药性的情况下，例如由光滑念珠菌或耳念珠菌引起的感染，初始的联合治疗可能提供更广泛的抗菌覆盖。同时，应尽快进行抗真菌药物敏感性试验（AFST）并实施确切的感染源控制措施[79, 80]。

从实际操作层面来看，任何联合治疗都应从预定义的48 – 72小时重新评估开始，该评估应包括快速进行抗真菌药物敏感性试验、评估药物暴露情况，以及对唑类药物进行早期的治疗药物监测（TDM）。当存在吸收问题、体外支持治疗、肥胖症或不明原因的治疗失败等情况时，还需考虑对棘白菌素类药物进行监测。一旦实现了感染源控制，并且诊断明确了病原体的种类和耐药性，就应尽快将治疗方案降阶梯为最有效的窄谱单药治疗。

总之，联合治疗不应作为常规治疗手段，而应仅用于特定的适应证（见表6），从上述列出的药物组合方案中进行选择，并结合早期的重新评估、治疗药物监测（TDM）以及及时的降阶梯治疗[79 – 81]。在更广泛地应用联合治疗之前，需要进行设计更完善的临床试验，并开发更精准的预测工具。

ICU念珠菌病的未来发展方向：创新、药物管理与价值提升

近期，ICU念珠菌病治疗领域有望迎来三个务实的转变。首先，在诊断方面，将形成更快速的确诊与排除诊断组合方案。这种组合会整合血清和特定部位（如腹腔）的生物标志物，例如腹腔β – D – 葡聚糖（BDG）、快速的菌种鉴定技术、平板或快速抗真菌药物敏感性试验（AFST）、用于检测耐药标志物和追踪疫情爆发的新一代测序技术（NGS），同时结合电子健康记录中的风险评分。这些风险评分能够触发预设的开始治疗、停止治疗和更换治疗方案等决策。其次，通过床旁微量采样、唑类药物的即时治疗药物监测（TDM）、考虑体外支持和肥胖因素的基于模型的精准给药方案，以及考虑治疗回路损失的给药计算器，能够实现抗真菌药物暴露的优化。再者，治疗手段将不断拓展。长效棘白菌素类药物和新型口服药物的出现，为治疗带来了更多选择。这些新型药物对耐药念珠菌属，包括棘白菌素类耐药的 光滑念珠菌、唑类耐药的近平滑念珠菌和耳念珠菌，依然保持活性。这将使患者能够更早地进行降阶梯治疗，并拥有更安全的出院途径。以每周使用一次的棘白菌素类药物瑞扎芬净为例，它体现了这一转变趋势。瑞扎芬净能够减少血管通路操作、降低护理工作量、缩短住院时间，并且在部分合适的患者中可实现门诊治疗[82]。

这些进展综合起来，将强化与指南一致的治疗方案，即优先使用棘白菌素类药物作为一线治疗，并尽早进行感染源控制。同时，它们支持利用生物标志物，在检验前概率降低时停止经验性治疗；在获得敏感性和耐药性数据后，能够快速实现针对性治疗；在感染源控制后，采用更短的治疗疗程；并将药物管理检查点嵌入ICU的常规工作流程[83]。

随着抗真菌药物种类的不断增加，其临床和经济层面的复杂性也在提升。具有广谱活性的药物，包括那些对酵母菌和霉菌都有作用的药物，有助于简化早期治疗决策，并改善高风险患者的治疗结局[84]。然而，如果不加选择地使用这些广谱药物，可能会加速耐药性的产生，就像细菌感染中碳青霉烯类药物所面临的抗菌药物耐药性危机一样。多重耐药和泛耐药的耳念珠菌的出现，已经预示了这种风险，这凸显了基于明确诊断和药物管理原则进行合理用药的必要性[85]。

ICU念珠菌病治疗不当或不及时的经济负担，远远超出了抗真菌药物本身的采购成本。在危重症患者中，无效的治疗往往会导致ICU住院时间延长、继发感染增加、器官支持需求上升以及死亡率升高，这些都会给本就资源紧张的医疗系统带来巨大压力。在这种情况下，治疗失误的下游成本可能会远远超过抗真菌药物本身的价格。然而，目前的临床试验很少设计用于评估这些更广泛的影响。大多数关键性研究采用非劣效性设计，仅在严格定义的人群中比较新药和现有疗法，而没有评估诸如更早出院、降低医院成本、预防继发感染或减缓耐药性产生等现实世界中的终点指标[88]。因此，真正的药物价值必须通过四期临床试验、真实世界数据和上市后监测来确定，尤其是在危重症患者、接受体外支持治疗的患者或资源有限环境中的患者等代表性不足的人群中。

结论

在重症监护病房（ICU）中，侵袭性念珠菌病（IC）的治疗需要快速且有条理的行动：早期识别风险，整合快速诊断方法，并在每一个治疗环节实施抗真菌药物管理。利用β – D – 葡聚糖（BDG）具有高阴性预测值的特点，依据预先制定的停药方案，决定是否暂停或停止经验性抗真菌治疗，同时避免无差别地进行BDG筛查。治疗策略应从全面覆盖的经验性治疗，转变为基于风险分层、有生物标志物支持的精准治疗；一旦实现感染源控制，就缩短治疗疗程；将具有更广谱活性、能更好地穿透组织或提高患者依从性的长效药物，保留用于应对耐药情况。通过基于药代动力学/药效学（PK/PD）的给药方案和常规的唑类药物治疗药物监测（TDM），优化药物暴露量。这些措施将以实用且精准的方式应对IC，在证据不断积累的过程中，为评估和采用新的治疗药物留出空间。