2021 ELSO Adult and Pediatric Anticoagulation Guidelines

免责声明：这些针对体外膜肺氧合的成人和儿童抗凝指南旨在用于教育，以帮助医生和其他卫生专业人员了解评估接受 ECLS / ECMO 患者的病情和治疗的知识，并描述什么是被认为是体外生命支持（ECLS，ECMO）的有用和安全的做法，但这些不是必要的共识建议。临床指南的目的是帮助临床医生对他们的患者做出明智的决定。但是，遵守指南并不能保证成功的结果。最终，医疗保健专业人员必须在与患者协商后，利用他们的临床判断、知识和专业知识，根据具体情况做出自己的治疗决定。这些指南不能代替医生和其他卫生专业人员在诊断和治疗特定患者时的判断。这些指南无意也不应被解释为设定护理标准，或被视为包括所有适当的护理方法，也不排除其他合理地旨在获得相同结果的护理方法。最终判断必须由医生和其他卫生专业人员以及患者根据个体患者所呈现的所有情况以及临床状况的已知变异性和生物学行为做出。这些指南反映了指南制定时的数据；后续研究的结果或其他信息可能会导致对这些指南中的建议进行审慎修订以反映新数据，但 ELSO 没有义务提供更新。在任何情况下，ELSO 对依赖通过这些指南提供的信息做出的任何决定或采取的行动概不负责。

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对于大多数儿科和成人体外膜肺氧合 (ECMO) 患者来说，抗凝是必要的，以防止回路凝血。本质上，抗凝剂最常见的副作用是出血。由于危重患者与 ECMO 回路之间的相互作用以及患者对疾病和 ECMO 回路的炎症反应，都会导致患者正常止血失衡，因此 ECMO 期间的抗凝是复杂的。

抗凝剂

普通肝素（UFH）是目前小儿和成人ECMO中最常用的抗凝剂。普通肝素是一种糖胺聚糖，可与抗凝血酶 (AT) 结合，使AT对凝血酶、Xa因子、XIIa因子和IXa因子的抑制作用增加1,000倍。

在ECMO患者中使用UFH有几个不利因素（表1）。除了与AT结合外，UFH还与循环血浆蛋白、内皮细胞和巨噬细胞结合，从而改变了其药代动力学和病人的剂量反应。由于AT浓度较低，分布容积较大，清除率增加，新生儿和儿童患者的药代动力学也有很大的不同。例如，在健康成人中，UFH的半衰期为1至2小时，而新生儿为35分钟。虽然很少见，但UFH可以在0.2%到5%的成人患者中引起肝素诱导的血小板减少症（HIT）。肝素诱导的血小板减少症在成人中比儿科更常见，是一种潜在的威胁生命的免疫介导的血栓性疾病，特别是在多次接触肝素的患者中。

替代性抗凝剂，如直接凝血酶抑制剂（DTIs），正越来越多地被用于小儿和成人ECMO患者。直接凝血酶抑制剂是直接抑制凝血酶的短效抗凝剂。理论上，DTIs应该有一个更可预测的给药方案，因为与UFH不同，它们直接与凝血酶结合而不需要AT，也不需要与其他血浆蛋白结合。最常用于ECMO的两种DTIs是比伐卢定和阿加曲班。与UFH相比，比伐卢定既能与循环中的凝血酶结合，又能与血块结合的凝血酶结合，而UFH只与自由循环的凝血酶结合。比伐卢定主要由蛋白分解酶代谢，20%经肾脏排泄。阿加曲班是一种单价的DTI，可逆地结合并抑制凝血酶的活性部位。它主要在肝脏中代谢，并主要从粪便中排泄。

DTI 的缺点包括特定实验室监测的可用性有限、缺乏特定的解毒剂、成本较高以及在 ECMO 中使用经验有限。虽然 DTI 没有解毒剂，但鉴于其半衰期短，停药通常是唯一必要的治疗方法（表 1）。此外，重组因子 VIIa 已被证明是一种有效的逆转剂。此外，比伐卢定可以通过持续的肾脏替代治疗和血浆置换快速去除。尽管如此，由于局部比伐卢定蛋白水解和形成心内血栓的风险，在严重心功能不全等低流量状态下应谨慎使用比伐卢定。在使用比伐卢定时，回路中的低流量区域（例如实验室接入线或再灌注插管）凝结也很常见，因此可能需要经常更换。

一些回顾性病例系列研究比较了 DTI 与 UFH 在儿科和成人 ECMO 患者中的使用情况。在 DTI 作为 ECMO 患者的主要抗凝剂使用之前，需要进行大型前瞻性随机试验来确认 DTI 的疗效和优越性。

抗凝剂的治疗监测

测量 UFH 和 DTI 对 ECMO 疗效的最佳方法是未知的。药物特异性作用的抗凝监测需在体外进行。因此，这没有考虑 ECMO 期间内皮反应或血液/人工表面对体内抗凝的反应。这是了解患者凝血机制的主要限制。大多数用于监测抗凝的凝血测试都是基于血浆的测试。例如活化部分促凝血酶原激酶时间 (aPTT) 测量的是凝血的部分功能，而不考虑血小板功能或凝块强度。相比之下，一些全血测试（例如粘弹性测试）结合了血小板功能和凝块强度的评估，但并不总能常规进行或在有些 ECMO 机构中不可用。粘弹性测试还需要粘弹性技术方面的专业知识来解释和指导临床管理。          

为了实现最佳的抗凝，需要为每个病人量身定制策略，在他们的个人基线（而不是实验室基线）、整体炎症状态（如脓毒症休克）、内脏器官功能障碍（肝脏和肾脏）和血小板功能，以及考虑他们独特的出血和凝血风险的背景下解释他们的抗凝监测。 抗凝监测测试只是测试；它们不代表体内生理学。临床医生必须根据他们的患者和ＥＣＭＯ回路来解释结果。尤其是在儿科或具有挑战性的病例中，建议同时进行基于血浆的测试以测量特定的抗凝效果，并进行全血测试以测量临床止血。   

表 2 总结了 UFH 和 DTI 的不同监测技术的优缺点，表 3描述了基于 ELSO 建议的建议抗凝监测方案。

活化凝血时间

根据体外循环的经验和作为床旁测试的可用性，活化凝血时间 (ACT) 是监测 ECMO 抗凝的历史性测试。然而，随着我们对抗凝和 ECMO 凝血病复杂性的理解不断加深，部分病例的抗凝监测已得到加强，一些中心的 ACT 已慢慢被其他实验室检测所取代。活化凝血时间测量加入各种凝血激活剂后全血形成纤维蛋白凝块的时间，以秒为单位。因此，它并不完全代表UFH的效果，而是提供了一个在特定时间进行的血液物理检查。活性凝血时间不能衡量血凝块的强度。活化凝血时间结果会因许多因素而异，包括血小板计数和功能、纤维蛋白原水平、凝血因子缺乏、体温、血液稀释以及技术因素。不同的 ACT 机器产生不同的结果，要么是因为不同的凝血激活剂，要么是因为它们测量的终点不同，因此它们不能互换使用。

活化凝血时间没有被授权用于监测DTIs，尽管它可以在DTIs确定后用于跟踪抗凝趋势。如果无法进行常规的粘弹性测试，了解和解释ACT结果的专业知识，而不是拘泥于特定的数字或范围，可以使其成为有用的全血测试。

活化部分凝血活酶时间

从历史上看，接受 UFH 的患者的剂量监测是通过 aPTT 完成的。活化部分凝血酶原时间也是 DTI 的标准监测测试，因为它具有广泛的可用性。aPTT 测试是一种基于血浆的测试，在将钙添加到暴露于磷脂和接触活化剂的血浆中后，测量从因子 XII 活化到纤维蛋白形成的时间。1972 年的一项前瞻性、非 ECMO 成人研究表明，aPTT 为正常值的 1.5 至 2.5 倍与复发性静脉血栓栓塞的风险降低有关。根据这项成人研究，aPTT 的治疗范围设定为患者治疗前基线 aPTT 的 1.5 至 2.5 倍，然而，这从未在随机对照试验或 ECMO 患者中得到验证。此外，由于发育性止血，儿童的基线 aPTT 随年龄而变化。

使用 aPTT 监测 UFH 是基于这样的假设：患者的基线 aPTT 与正常对照组相当，并且 UFH 剂量和 aPTT 之间存在线性关系。危重患者的基线 aPTT 通常与正常对照不同，这限制了 aPTT 作为 UFH 效应量度的效用。非特异性急性期反应物、因子 VIII 和纤维蛋白原在重症患者中经常升高，并可能缩短 aPTT，掩盖真正的 UFH 效应。因此，aPTT 表现出高度的患者内和患者间变异性，这可能导致用于 UFH 监测和频繁 UFH 剂量变化的 aPTT 测试数量增加。因此，许多临床实验室和临床医生已经用抗 Xa 检测代替了aPTT进行 UFH 监测。

抗 Xa 检测

抗 Xa 测定是基于 UFH 催化 AT 抑制 Xa 因子活性的能力来衡量 UFH 效应的方法。Anti-Xa 不用于 DTI。Anti-Xa 是一种基于血浆的测试，仅评估 UFH-AT 复合物的一种化学反应，因此不测量凝血酶的抑制作用，也不包含血小板功能。然而，抗 Xa 被用作 UFH 整体抗凝活性的替代指标。一项针对急性静脉血栓栓塞症患者的成人随机对照试验 (RCT) 报道，0.35 至 0.67 U/ml 的抗 Xa 和 60 至 85 秒的 PTT 相当于鱼精蛋白的 0.2 至 0.4 U/ml 肝素水平滴定。重要的是要注意，抗 Xa 测定因机构而异，即是否将外源性 AT 添加到测定中或试剂中是否存在葡聚糖硫酸盐。校准器也会因机构而异。因为它是一种比色法，有色素或不透明的血浆，例如由于高胆红素、甘油三酯或游离血红蛋白水平将导致 UFH 效应被低估。表 4 概述了 ELSO 建议的基于抗 Xa 水平的 UFH 滴定。此外，表 5 描述了当 aPTT 和抗 Xa 测试不一致时要考虑的因素。

粘弹性止血试验

粘弹性止血试验 (VHA) 是用于测量凝块的粘弹性特性的全血即时凝血试验（图 1）。与包括 aPTT、抗 Xa 和 ACT 在内的标准凝血测试相比，VHA 允许对凝块起始（例如凝血时间）、凝块强度或幅度（例如纤维蛋白原和血小板起的作用）和凝块稳定性（例如纤维蛋白溶解）进行全面评估 。血小板对凝块形成的作用可以通过外在或内在激活和纤维蛋白原测定后测量的幅度之间的差异来计算。虽然在过去十年中开发了几种设备，但只有两种已被验证用于临床：旋转式血栓弹力图 (ROTEM) 和血栓弹力图 (TEG)。每个设备都带有多种检测方法，允许外在（ROTEM 上的 EXTEM、TEG 上的 RapidTEG）和内在（ROTEM 上的 INTEM 和高岭土激活的 TEG）凝块活化，评估纤维蛋白原对形成的作用（ROTEM 上的 FIBTEM 和 FF-TEG） ，以及肝素酶测定（ROTEM 上的 HEPTEM 和肝素酶 Kaolin-TEG）。

目前建议使用 VHA 来指导接受心脏和非心脏手术以及外伤的患者出现出血时血液制品和凝血因子的给药。虽然 VHA 从未被验证为预测出血的工具，但为了指导治疗的实施，最近的研究表明，TEG 或 ROTEM 显示的高凝状态可以预测血栓并发症的风险。因为这两种设备都带有肝素酶检测，所以可以使用有和没有肝素酶的凝血时间测量值之间的比率来估计 UFH 的抗凝效果。

粘弹性止血试验已用于心脏手术患者的几项随机对照试验。关于在 ECMO 中使用 VHA 的文献越来越多，小型 RCT 和回顾性病例系列显示关于使用 VHA 作为凝血和出血预测因子的不同结果。

抗凝血酶        

在使用 UFH 时监测 AT 具有很强的药理学原理，但是，没有一致的数据表明监测或替代 AT 可以改善结果。先前的回顾性研究描述了抗凝目标可能更容易达到，尽管不显著，并且在使用 AT 补充剂时可能需要较低剂量的 UFH。一项备受期待的针对成人VV-ECMO患者的试验性RCT 的患者随机接受AT以达到目标 80%至120%，与对照组相比，发现总UFH 剂量、出血量、输血需求或血栓形成没有区别。然而，一项事后分析报告称，接受 AT 且 AT 水平<60% 的患者 UFH 剂量减少。在推荐常规 AT 监测和补充之前需要更多证据。

直接凝血酶抑制剂的未来测试

活化部分促凝血酶原激酶时间是目前监测 DTI 的标准测试，但在较高剂量的 DTI 下，例如用于 HIT 患者体外循环的 DTI，aPTT 对 DTI 剂量显示出非线性反应。血浆稀释凝血酶时间和埃卡林显色法可能是更好的检测方法，但在大多数机构中都没有。当使用DTIs时，强烈建议由具有抗凝和ECMO专业知识的临床医生来协助用药、监测、临床管理和防止并发症。综上所述，每种抗凝监测试验都有其优点和缺点。对于每个中心，有必要采用一种方法来定制抗凝方案（无论使用何种药物）和监测。至少，抗凝效果的血浆测试和止血的全血 POC 测试都应该可用。

针对成人 ECMO 患者的建议

ECMO 支持的成人抗凝实践存在差异，与儿科 ECMO 一样，这仍然是一个积极研究的领域。重要的是，与发育性止血或使用与儿科 ECMO 相关的较低血流量相关的一些问题在成人中不太受关注，从而使用典型的抗凝策略更容易。尽管如此，出血和血栓并发症的发生率仍然是一个问题，并且是开发新策略的动力。

目前缺乏证据来指导成人 ECMO 患者的最佳抗凝管理。目前的趋势是减少抗凝，特别是在 VV-ECMO 中，多项回顾性研究表明，较低（或不）抗凝是安全可行的。尽管这些数据令人鼓舞，但我们仍不建议常规使用不抗凝 VV -ECMO治疗。最近一项关于低肝素与常规抗凝对比的初步随机研究显示，低肝素的肝素剂量和平均 aPTT 和抗 Xa 显著减少，但并发症发生率并未增加。然而，该研究并未得出结论 ECMO低剂量肝素方案的优越性。幸运的是，正在进行的 (NCT04496362) 和计划中的 (NCT04273607) 研究将有助于回答有关成人 VV-ECMO 无抗凝策略安全性的问题。

对于 VA-ECMO，考虑到全身性栓子的担忧，目前推荐常规使用抗凝剂。最近一项针对 VA-ECMO 患者的回顾性研究表明，在成人 VA-ECMO 患者中不使用抗凝剂是安全的，并且与减少输血和出血并发症有关，而不会增加血栓事件。然而，仍然需要有力的随机对照试验 对无抗凝的 VA-ECMO 的安全性和可行性得出明确结论。

出血和血栓并发症的处理最佳血液制品替代品         

缺乏指导 ECMO 患者输血实践的研究。表 6 描述了一种根据临床经验和当地中心临床指南进行血液制品输注的方案。

Bembea等人在2013年对187家ECMO中心进行的调查发现，输注血制品的门槛各不相同，大多数中心采用血细胞比容为35%，范围为25%至40%作为输注红细胞的触发条件。目前的ELSO红皮书建议将血红蛋白保持在140至150g/L或血细胞比容>40％。在调查中，引发血小板输注的中位数是100,000×10⁹/L，范围是50,000×10⁹/L到 200,000×10⁹/L。鉴于对液体超负荷和死亡率的关注以及血制品储存问题，一些中心正在重新审视他们的输血阈值，并认为保守的输血策略在成人ECMO人群中可能是安全的。遗憾的是，目前还没有足够的证据来确定儿童安全的血红蛋白下限。鉴于缺乏证据，最近针对小儿ECMO患者的专家共识指南建议，除了血红蛋白数量外，还要关注局部和全身氧输送的指标，如混合静脉饱和度、乳酸、全身氧饱和度以及脑和躯体氧饱和度。

对于成年人来说，最近一次关于抗凝血的调查显示，75%的中心都在进行抗凝血治疗。实践表明，超过75%的中心 (N = 47)使用100g/L的血红蛋白阈值，45%的中心使用80g/L的血红蛋白阈值。最常见的血小板阈值是50,000×10⁹ /L，67%的中心将血小板阈值定为50,000×10⁹ ／Ｌ，而最常见的纤维蛋白原输注阈值为2g/L。最近，加拿大的一份针对成人VV型不出血ECMO患者的专家共识文件建议，血红蛋白的输注阈值为70至75g/L，血小板的输注阈值为50,000×10⁹ /L。虽然缺乏研究，但对于不出血的成人ECMO患者，限制性策略似乎是合理的。

出血和血栓形成

出血和血栓并发症都与发病率和死亡率增加有关。总体而言，出血并发症比血栓并发症更常见。如果出血过多，特别是在心脏切开术后患者中，保持 UFH 4 到 6 小时是合理的。在某些出血难以控制的情况下，UFH 可能会保持长达 12 小时或更长时间，直到出血得到控制。具有高出血风险的创伤患者的病例报告显示了运行无肝素 ECMO 回路的可行性。如果保持抗凝，建议频繁评估重新开始抗凝的需要和回路血栓负荷，因为回路的血栓形成可能导致灾难性并发症或死亡。

手术部位出血可通过局部止血剂进行局部控制，例如纱布、明胶海绵 (Gelfoam)、凝血酶浸泡的明胶海绵、凝血酶粘合明胶颗粒 (Flo-Seal)、氧化纤维素 (Surgicel) 或凝血酶和纤维蛋白原密封剂 (Tisseel) ). 对于临床显著出血或ＥＣＭＯ时进行重大手术后，一些研究显示氨基己酸 (Amicar) 和氨甲环酸 (TXA) 在预防性或手术后使用时可降低手术出血的发生率，而其他研究显示出血结果没有差异 。这两种药物都通过抑制纤溶酶原转化发挥作用，从而防止纤维蛋白溶解。此外，它们还优化了血小板功能。使用抗纤溶药物时，血栓形成的非特异性风险可能会增加。如果可用，建议使用 VHA 监控反应。

如果需要回路干预或与严重溶血相关，则回路血栓形成具有临床意义。溶血是一种未被充分认识的并发症，因为并非所有 ECMO 中心都测量血浆游离血红蛋白。当红细胞膜因机械损伤而破裂时发生溶血，将游离血红蛋白释放到血浆中。循环中的游离血红蛋白在肾小管中沉淀，可能导致血红蛋白尿肾病。血浆中的游离血红蛋白也具有细胞毒性，导致内皮功能障碍和继发于消耗一氧化氮的血管收缩。ECMO 患者的游离血红蛋白浓度与肾功能损害和死亡的风险相关当血浆游离血红蛋白不易获得时，其他常规测量，如 d-二聚体、跨膜压和血小板计数也可用作潜在增加回路血栓负荷的替代标志物。在小型回顾性研究中，特别是 d-二聚体的增加已被证明是膜氧合器故障的早期预测因素。

总之，通过数十年的经验得出的当前数据和实践表明，大多数 ECMO 患者应使用抗凝剂，尽管儿童和成人之间存在一些明显差异。ECMO 期间的血栓形成和出血管理应根据 ECMO 支持的个体患者和状况进行调整。ＥＣＭＯ回路材料的新发展和大型中心 ECMO 管理经验的增加可能允许制定更具限制性的抗凝策略。我们建议每个中心根据经验和不同监测技术的可用性制定当地的抗凝策略。对于复杂的出血性或血栓性并发症或其他抗凝困难，应考虑咨询血液科医生或专门从事抗凝治疗的 ECMO 专家。多中心研究对于统一实践和改善患者预后至关重要。