鱼精蛋白

鱼精蛋白作为肝素的逆转剂，在临床上主要用于治疗肝素过量所致的出血，以及中和在体外循环、血液透析、侵入性心血管手术中应用肝素抗凝处置后体内残留的肝素。然而，肝素类药物种类繁多，鱼精蛋白是否可中和所有的肝素？中和不同的肝素时给药剂量是否相同？

肝素类药物都可被鱼精蛋白中和吗

肝素类药物根据分子量大小，分为普通肝素、低分子量肝素（LMWH）及磺达肝癸钠，三者发挥抗凝作用的机制略有差异。

肝素类药物通过结构上3-O-硫酸葡糖胺残基的戊糖序列与抗凝血酶（AT）结合，诱导AT活性中心环发生构象变化，加速了AT与凝血因子Ⅱa（凝血酶）或Ⅹa结合，从而使凝血因子失活。但只有分子含有18个糖单位以上的肝素（分子量＞5400）才有足够的长度使AT与凝血因子Ⅱa结合（图1，A），因此普通肝素抗Ⅹa:抗Ⅱa活性比值=1:1。LMWH糖链较短（平均分子量4000~6000），短链的肝素分子不足以同时链接AT和凝血因子Ⅱa（图1，B），故其抗Ⅹa的活力比抗Ⅱa的活力强，不同制剂抗Ⅹa:抗Ⅱa活性比值不同，范围大约在4:1至2:1（表1）。磺达肝癸钠为戊糖结构（分子量1728），糖链太短，仅能链接AT和凝血因子Ⅹa，无抗Ⅱa活性（图1，C）

鱼精蛋白具有强碱性基团，可与强酸性的肝素结合形成稳定的复合物，这种直接拮抗作用使肝素失去抗凝活性。由于短链的肝素带负电荷的硫酸根较少，鱼精蛋白仅与长链的肝素结合，因此可完全中和普通肝素。对于LMWH，鱼精蛋白可完全中和由长链的肝素介导的抗Ⅱa活性，但仅能部分中和抗Ⅹa活性（表1）。更短链的磺达肝癸钠不能被鱼精蛋白中和。

《出凝血功能障碍相关性脑出血中国多学科诊治指南》推荐，普通肝素和LMWH可采用鱼精蛋白紧急中和；由于鱼精蛋白不能完全消除LMWH的抗Ⅹa活性，在有条件时更推荐使用andexanel alfa（是一种Ⅹa抑制剂特异性逆转剂，国内未上市）逆转LMWH活性；推荐使用andexanel alfa逆转磺达肝癸钠活性。

鱼精蛋白中和肝素类药物的剂量方案

目前传统固定比例的鱼精蛋白/肝素剂量方案在临床上仍广泛应用（表2），该方案未充分考虑肝素类药物在个体间的药代动力学差异，可能存在鱼精蛋白过量使用的风险，应密切观察患者出血的严重程度及APTT的变化情况评价鱼精蛋白的作用效果。需注意，LMWH主要经肾脏排泄，对于肾功能不全患者，鱼精蛋白的治疗疗程可能延长。理想状态下可采用血液肝素含量监测装置（Hepcon-HMS系统）或根据肝素-ACT剂量反应曲线进行个体化鱼精蛋白剂量的调整（证据推荐与级别：2B）。由于鱼精蛋白本身具有抗凝作用，单次剂量不宜超过50mg，2h内不宜超过100mg。

目前仍在探索体外循环后鱼精蛋白中和肝素的最佳策略。欧洲心胸外科学会指出，采用固定剂量方案时，鱼精蛋白与肝素比例宜低于2.6:1（2.6mg:100U），当超过该比例时出血风险增加（IIa类推荐，证据级别C）；并建议鱼精蛋白与初始肝素比例不超过1:1（1mg:100U）。

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肝素反跳

肝素静脉注射5-10分钟即可产生抗凝作用，持续1-2小时。在心外科体外循环的条件下，用量为300u/kg，中心静脉给药。抗凝ACT>480s。如ACT<300s，会有形成血栓风险，需额外补充肝素量。而鱼精蛋白，则能与肝素的硫酸基团结合，形成肝素-鱼精蛋白复合物，使肝素不能再与抗凝血酶III形成复合物而失去抗凝作用。静脉注射1分钟即可生效，持续1-2小时。1mg鱼精蛋白可以中和100u肝素。而每次鱼精蛋白使用量不超过5ml（50mg），静脉注射10分钟内慢速进入静脉系统。

在接受鱼精蛋白-肝素治疗后的病例里，还有一个少见的现象：肝素反跳。肝素反跳：即使用鱼精蛋白中和肝素后几小时内，出现出血、凝血时间延长。原因有很多，比如组织间隙中的肝素延迟返回循环系统等。美国胸外科医师协会、美国心血管麻醉医师协会、美国体外循环技术协会联合发布体外循环抗凝管理临床指南中提到：