CCM:危重病性贫血：重症监护中的简明权威综述

摘要：

目的：对危重病性贫血进行简明权威综述。

数据来源：检索PubMed和MEDLINE数据库中可获取的文献。

研究筛选：纳入涉及危重病性贫血诊断、病理生理机制及治疗的现有临床前研究、临床试验和观察性研究。

数据提取：确定符合条件的研究，并总结相关推荐意见。

数据综合：危重病性贫血发生率极高，在ICU出院后仍持续存在，并与不良结局相关。大多数ICU患者表现为炎症性贫血（铁调素升高、促红细胞生成素降低、红铁调素降低、铁受限的红细胞生成）或缺铁性贫血（铁调素降低）。铁稳态失调还可导致非转铁蛋白结合铁的释放（催化铁），其可催化活性氧生成，并与ICU患者的器官功能衰竭相关。随着对危重病患者贫血病理生理机制理解的显著进展，贫血管理的新方法应运而生。以循证为基础的多学科“患者血液管理”策略——包括早期诊断与针对病因的治疗、优化止血以及通过减少采血等措施节约用血——已成为日益重要的患者照护方式，代表一种可改善危重病患者预后的策略。

结论：ICU患者中贫血的高发生率要求我们从以红细胞输注为治疗手段，果断转向基于病理生理机制的早期主动、个体化贫血治疗。

全文翻译如下：

危重病患者中贫血十分常见。三分之二的患者在入住ICU时已患有贫血，至第3天时几乎95%出现贫血（1–3）。在ICU/住院期间，血红蛋白浓度持续下降，超过80%的ICU患者在出院时仍处于贫血状态（3–5）。甚至在ICU/住院出院后12个月，仍有45%的ICU患者可观察到贫血（4, 5）。在危重病患者中，贫血与更高的发病率/死亡率以及更长的ICU/住院时间相关（2, 4, 5）。

过去，危重病性贫血的治疗常伴随较高的红细胞（RBC）输注率（1, 2, 6）。1999年具有里程碑意义的《危重病输血需求》（TRICC）试验表明，限制性输血策略在效果上可与宽松输血策略相当，甚至在某些情况下更优（7）。TRICC试验之后，输血研究主要聚焦于比较不同临床场景下宽松与限制性输血策略的结局。过去20年中更为严格的输血实践已减少了ICU内的红细胞输注，但仍有25%的ICU患者接受红细胞输注（8, 9）。

寻找合适的输血阈值或“触发点”的目标，使人们产生一种观念，即认为一定程度的贫血是可接受的，至少可作为红细胞输注的替代方案（10）。然而，贫血是一种需要管理的临床状况，独立于输血的管理也可能带来更好的临床结局（11）。这意味着关注重点应从减少输血转向贫血本身的治疗，而减少红细胞输注只是其附带获益（10, 11）。

理解危重病患者贫血的病理生理机制，对于确定最佳治疗方案至关重要。在ICU实施患者血液管理（PBM）作为一种多模式方案——用于发现并治疗贫血、减少失血、纠正凝血功能障碍，并应用循证的输血指南——将有助于实现ICU患者的最佳预后。

危重病性贫血的病理生理机制​

大多数ICU患者患有炎症性贫血（AI）。宿主的炎症反应会导致铁稳态失调（铁受限的红细胞生成），并抑制促红细胞生成素的产生与活性（见图1）。这种炎症反应，加上红细胞存活期缩短以及失血（通常来自采血），共同导致了ICU患者中贫血的高发生率（12, 13）。

控制铁稳态的主要机制围绕铁调素（由肝细胞产生，是铁稳态的关键调节因子）与膜铁转运蛋白（ferroportin，位于十二指肠细胞、巨噬细胞和肝细胞中，是主要的细胞铁输出通道，负责铁在十二指肠的吸收以及巨噬细胞向血浆释放铁）之间的相互作用。铁调素与膜铁转运蛋白结合会使其降解（14）。因此，铁调素水平升高会通过减少肠道铁吸收以及减少巨噬细胞/肝细胞释放铁来限制铁的可用性（12–15）。相反，铁调素水平降低会增加铁吸收和巨噬细胞/肝细胞释放铁，从而使铁可用于红细胞生成。

正常情况下，体内铁水平升高会增加铁调素，而铁缺乏则会降低铁调素。但在炎症状态下，铁稳态会发生显著变化（见图1）（16）。炎症细胞因子（尤其是白细胞介素‑6）以及任何炎症刺激（感染/创伤）都会上调铁调素。在患有AI的ICU患者中血清铁调素水平较高（17），而在缺铁性贫血的ICU患者中则较低。高水平的铁调素及其导致的低铁血症会抑制成红细胞增殖，造成功能性缺铁或铁受限的红细胞生成（12）。此类贫血通常为正常色素性、正细胞性贫血，循环铁水平低，但血清铁蛋白高（来源于巨噬细胞/肝细胞），且铁调素水平高（12）。

红细胞生成还受到促红细胞生成素的严格调控，正常情况下贫血会刺激其分泌增加（见图1）。但在危重病期间，由于促炎细胞因子抑制促红细胞生成素的产生，以及促红细胞生成素介导的信号传导减弱，循环中促红细胞生成素浓度迅速下降，并在观察到的贫血程度下仍保持不适当的低水平（12）。肾功能不全也会减少内源性促红细胞生成素的生成。

促红细胞生成素还会通过刺激成红细胞增加红铁调素（erythroferrone，一种由红细胞系分泌的铁调素调节因子）的生成来影响铁调素的合成（18）。促红细胞生成素可增加成红细胞数量，并提高每个成红细胞合成红铁调素的量。在正常红细胞生成过程中，促红细胞生成素会提高循环中的红铁调素水平，从而抑制肝细胞产生铁调素，进而增加铁对红细胞生成的可用性（见图2）。在ICU患者中，红铁调素浓度迅速下降，导致铁调素水平升高，进一步加剧铁受限的红细胞生成（19）。

总结​，超过90%的ICU患者存在血清铁、总铁结合力（TIBC）和转铁蛋白饱和度（TSAT）降低，同时血清铁蛋白升高（3）。与此同时，血清促红细胞生成素水平偏低，且几乎没有证据表明网织红细胞对内源性促红细胞生成素有适当的反应。铁调素水平持续升高，而红铁调素水平下降（12, 13, 15, 19）。因此，危重病性贫血是一种独特的临床疾病实体，其特征是促红细胞生成素的产生与反应均受抑制，并伴铁稳态异常，符合铁受限的红细胞生成（12）。

危重病中的贫血往往发生得非常早，不能仅归因于红细胞生成减少。红细胞存活期缩短在炎症状态下被一致观察到，并且是导致ICU获得性贫血的因素之一。这是由于炎症/危重病引起红细胞膜损伤，使肝/脾巨噬细胞对红细胞的吞噬作用增强（12）。

促成贫血的另一个重要因素是医源性失血（20）。多达70%的住院患者会出现医院获得性贫血（HAA），其主要原因之一是采血，尤其是在ICU。名为 STRATUS​ 的实用性多中心阶梯楔形整群随机对照试验（n=27,411，涵盖25个成人内外科ICU）比较了标准采血与使用小容量采血管及无针密闭采血系统的效果。结果显示，每例患者在ICU住院期间的红细胞输注单位数显著减少（相对风险[RR] 0.88，95%置信区间[CI] 0.77–1.00；p=0.04；绝对减少量为每100例患者每ICU住院减少9.84单位红细胞输注，95% CI 0.24–20.76），且对实验室分析无负面影响。这些策略应在所有ICU患者中推广，以预防贫血。

在过去十年中，关于危重病患者体内催化铁（即非转铁蛋白结合铁[NTBI]）的研究增加了铁的复杂性角色认知（21, 22）。催化铁或NTBI是指未与转铁蛋白或其他铁结合蛋白结合的铁。催化铁与铁依赖性的活性氧生成及脂质过氧化有关，可导致一种称为铁死亡（ferroptosis）的非凋亡性细胞死亡形式（23）。在危重病患者中，催化铁和脂质过氧化水平的升高已被证明与多器官功能障碍的严重程度相关（24），并增加急性肾损伤（AKI）风险和ICU患者死亡率（25, 26）（见图3）。

一般而言，患有AI的ICU患者血清铁低、转铁蛋白低或正常、TSAT低；而催化铁升高多见于铁清除系统饱和的情况下，即TSAT高时（21）。在危重病患者中，铁释放的一个重要来源是游离血红蛋白，它可以使铁清除系统饱和（21）。研究显示，在合并AKI的ICU患者中，催化铁水平与游离血红蛋白呈相关性（26）。

高TSAT及升高的催化铁与多种临床情况下的不良预后相关（21）；另一方面，铁水平较低且TSAT低的危重病患者更可能存活（27）。

危重病患者的缺铁性贫血​

区分ICU患者贫血的病因十分重要，以便根据病理生理机制（炎症性贫血[AI] vs. 缺铁性贫血[IDA]）进行恰当的治疗。缺铁性贫血还通过多种机制与感染风险增加相关，早期适当治疗缺铁性贫血可增强免疫功能并降低感染风险。

缺铁性贫血在危重病患者中通常被认为并不常见。这部分是由于在炎症状态下，使用铁指标（同时也是急性期反应物）诊断IDA存在困难。IDA患者的血清铁蛋白和TSAT水平较低。但血清铁蛋白水平会随炎症升高，因此不能可靠地用于诊断ICU患者的IDA。

可溶性转铁蛋白受体（sTfR）水平在IDA时升高。由于在炎症或危重病中出现的铁受限红细胞生成状态下，sTfR水平不会升高，因此检测sTfR有助于鉴别IDA与AI。定量网织红细胞参数（网织红细胞血红蛋白含量和Delta血红蛋白当量）可直接评估当前红细胞生成的铁供应情况，在ICU中对诊断IDA更具特异性和敏感性。危重病患者的相关内容近期已有综述（31–34）。

目前的国内指南建议，对大多数血流动力学稳定的成年/PICU患者采用限制性输血策略（血红蛋白<7 g/dL时输血）。对某些特定亚组推荐更高阈值，包括心脏手术7.5 g/dL、骨科手术或已有心血管疾病8 g/dL（31）。

在急性心肌梗死合并贫血患者中，新的随机对照试验（RCT）数据已经出现。最近一项个体患者层面的荟萃分析报道，限制性组30天全因死亡率和再发心肌梗死发生率高于宽松组（限制性15.4% vs. 宽松13.8%；相对风险1.13；95% CI 0.97–1.30）。全因6个月死亡率也增加（限制性20.5% vs. 宽松19.1%；风险比1.08；95% CI 1.05–1.11）。心肌梗死与输血（MINT）试验的二次分析显示，生活质量结局无差异，在慢性肾病（CKD）、心力衰竭和血运重建方面结果不一。最终建议对这些患者进行个体化输血决策，以优化结局。

在神经重症监护患者中，也有来自RCT的新数据，提示不同神经病理类型可能受到不同影响。创伤性脑损伤优化中的血红蛋白输血阈值（HEMOTION）和急性脑损伤患者输血策略（TRAIN）试验报告，宽松策略（血红蛋白9–10 g/dL）可能改善创伤性脑损伤（TBI）的神经功能恢复。一项关于TBI输血策略（限制性 vs. 宽松）的系统评价和荟萃分析显示，死亡率、感染或静脉血栓栓塞（VTE）无差异，但宽松输血改善了功能结局（格拉斯哥结局量表评分：RR 1.24；95% CI 1.06–1.45），同时急性呼吸窘迫综合征发生率增加（RR 1.78；95% CI 1.06–2.98）。相比之下，动脉瘤性蛛网膜下腔出血红细胞输血策略与结局（SAHARA）试验发现，在不良神经结局方面，宽松（≤10 g/dL）与限制性（≤8 g/dL）策略之间无显著差异。

铁剂治疗​

在危重病患者中观察到的铁稳态异常引发了人们利用铁剂治疗ICU患者贫血的兴趣，尽管相关数据有限。在ICU的铁剂治疗临床试验中，一个显著局限是：由于难以诊断ICU患者的缺铁性贫血（IDA），贫血患者往往不论其铁状态如何都被给予治疗。

在一项针对200名危重病贫血外科患者的研究中，口服铁剂补充虽然减少了红细胞输注，但对血细胞比容或感染风险并无影响（35）。类似地，在一项针对150名创伤伴炎症性贫血（AI）患者的肠外铁随机对照试验中，铁剂补充并未在血红蛋白、红细胞输注或感染风险方面产生显著差异（36）。在“静脉铁剂或安慰剂治疗ICU贫血”（IRONMAN）试验中，静脉铁剂治疗并未减少红细胞输注，但患者出院时的血红蛋白浓度显著升高（37）。

一项针对ICU患者的六项随机对照试验（RCT）的荟萃分析（n=805）发现，铁剂治疗（口服或静脉）可提高平均血红蛋白浓度，但对红细胞输注无影响（38）。在更新的荟萃分析中（n=1198，额外纳入三项RCT），静脉铁剂提高了血红蛋白浓度，但对死亡率或感染率均无显著影响（39）。由于研究设计和临床结局存在异质性，以及铁剂剂量是否足够/存在差异的问题，限制了该荟萃分析的结论力度。

一项多中心可行性随机对照试验（INTACT：静脉铁剂治疗危重病后贫血）比较了在ICU出院时中度/重度贫血（血红蛋白<10 g/dL）患者中，单次静脉注射1000 mg羧基麦芽糖铁与常规治疗的差异。结果显示，静脉铁剂组在第28天和第90天的血红蛋白水平更高，感染率无差异，且90天内再入院率显著降低（40）。

在最近的一项随机对照试验中，被判定为“铁反应性”的ICU患者接受了包含以下措施的“实用贫血组合方案”：1）1000 mg右旋糖酐静脉铁剂；2）减少采血；3）临床决策支持。该方案组患者出院后1个月和3个月的血红蛋白浓度显著高于常规治疗组（41, 42）。

血清铁调素水平可能为诊断危重病贫血患者的铁受限红细胞生成提供更可靠的方法（43, 44）。现已认识到，即使在炎症状态下，血清铁调素浓度也会因铁缺乏而下降（44）。低血清铁调素浓度或可识别出一部分危重病贫血患者，对他们而言静脉铁剂治疗是最佳的贫血治疗策略，并可能有效减少红细胞输注需求（45）。

在前瞻性观察性研究（嵌套于IRONMAN试验）中，研究人员在患者入住ICU后48小时内检测了铁调素浓度（37）。低铁调素水平可识别出那些接受静脉铁剂治疗后红细胞输注显著减少的患者（46）。

最近一项随机对照试验——危重病患者铁调素与缺铁研究（Hepcidane研究）（47）——利用铁调素水平在ICU出院时识别绝对缺铁或功能性缺铁（45）。绝对缺铁患者（铁调素<20 µg/L）接受肠外铁剂治疗，而功能性缺铁患者则接受肠外铁剂联合促红细胞生成素治疗。尽管ICU出院后的住院时长（主要终点）无差异，但对于绝对或功能性缺铁的治疗组，90天死亡率显著低于常规治疗组，且1年生存率有所提高。

过去，由于高分子量右旋糖酐可能引发过敏反应，限制了肠外铁剂的使用。然而，随着新型肠外铁剂的问世，静脉铁剂的严重不良反应已非常罕见（48–50）。近期的循证专家共识推荐使用静脉铁剂而非口服铁剂来治疗缺铁，尤其适用于需要快速纠正、口服铁剂疗效不足或因口服铁剂出现副作用的个体。

对于铁剂治疗可能增加感染风险的担忧也一直存在。五十年前，Weinberg（51）提出了营养免疫的概念，即低铁血症作为机体抵御感染的一种防御机制。急性期反应会增加铁的隔离，部分由铁调素介导，从而限制可供微生物利用的催化铁（20, 45, 52）。另一方面，铁可利用性增加可能会超出机体的铁清除能力，导致催化铁增多，从而增加感染风险。铁剂治疗是否真的会提高感染风险尚不明确。迄今为止，针对多种临床情境的两项静脉铁剂荟萃分析提示，静脉铁剂治疗可能会增加感染风险（45, 53）。但与之相对的是，在ICU患者和外科人群中的研究并未显示肠外铁剂给药会增加感染率（35–37）。

促红细胞生成刺激剂​

危重病性贫血的一个主要特征是促红细胞生成素（EPO）的产生与活性降低（54）。这一特点促使人们考虑使用促红细胞生成刺激剂（ESA）治疗，以提高血红蛋白水平并减少红细胞输注。基于此理念，在危重病患者中进行了一系列ESA的随机对照试验（RCT）（55, 56），共纳入近3000名ICU患者，其中包括1500名创伤患者。

ESA显著提升了血红蛋白水平，但如果采用的是限制性输血策略，则并未观察到红细胞输注的减少（55, 56）。值得注意的是，这些研究提示ESA对创伤患者有死亡率获益，且该效应与输血减少无关，可能源于ESA的非造血作用（57）。需特别指出，在未接受治疗性或预防性抗凝的患者中，ESA使用与血栓并发症的增加相关。

多项荟萃分析（58–63）证实，在ICU患者中使用ESA可提高血红蛋白水平并减少输血。最近一项关于ICU患者减少红细胞输注药物治疗的系统评价和网络荟萃分析（75项RCT，n=15,091）报告，铁剂与ESA联合治疗可减少输血，且不增加静脉血栓栓塞（VTE）或感染风险（63）。

有两项近期的初步研究表明，在危重病患者中开展ESA的RCT具有可行性（64, 65）。INTACT‑2多中心RCT已于2024–2027年在英国ICU启动入组，将评估ICU出院时（血红蛋白=10 g/dL）对ICU患者（n=1016）使用静脉铁剂/促红细胞生成素治疗贫血的有效性与成本效益，主要结局指标为随机分组后90天的36项简短健康调查（SF‑36）躯体功能评分（66）。

针对危重病创伤患者ESA效应的荟萃分析（9项研究，n=2607）发现，ESA可显著降低死亡率（RR 0.63；95% CI 0.49–0.79；p=0.0001），且未增加深静脉血栓形成风险（62）。遗憾的是，自最初的ESA RCT完成至今近20年间，尚未有研究跟进ESA在创伤患者中的潜在死亡率获益，这仍是一个错失的机会（57）。目前，一项正在进行的多中心RCT——EPO‑TRAUMA（创伤患者促红细胞生成素研究）——正在评估ESA对危重病机械通气创伤患者6个月死亡率及重度残疾的影响（67）。

法国麻醉与复苏学会（SFAR）及法语重症医学会（SRLF）2020年发布的临床实践指南建议在无禁忌证的情况下，对贫血的危重病及创伤患者使用ESA（68）。相比之下，欧洲重症医学会的临床实践指南则不推荐在ICU贫血患者中常规使用促红细胞生成素/铁剂联合治疗（31）。关于ESA在危重病患者中的最佳使用方式仍在讨论中（69, 70）。鉴于ESA治疗可能增加血栓并发症风险，若使用ESA应同时考虑VTE预防。

铁调素调节​

新出现的炎症性贫血（AI）治疗方法旨在调节铁调素‑膜铁转运蛋白通路，目标是逆转低铁血症，从而治疗贫血。目前已研究了几种总体方法：抑制铁调素表达或阻断铁调素‑膜铁转运蛋白相互作用的拮抗剂；抑制铁调素调节通路的拮抗剂；以及稳定膜铁转运蛋白的药物（54, 71）。多个针对铁调素‑膜铁转运蛋白轴的药物目前正处于早期临床试验阶段（54, 71）。

在危重病患者中尝试调节铁调素来治疗贫血需要谨慎进行。危重病患者中观察到的铁调素升高及相关低铁血症，实际上可能通过减少催化铁的可用性而产生益处（20）。已有研究表明，铁调素及其激动剂可通过清除催化铁来提高抗感染能力（72）。相反，低铁调素水平与催化铁增加则与急性肾损伤（AKI）患者的更高死亡率相关（25）。

低氧诱导因子的调节​

低氧诱导因子（HIF）是一种转录因子，是红细胞生成的重要调节因子（见图4）。HIF的稳定对于实现最佳红细胞生成至关重要。在常氧条件下，HIF会被低氧诱导因子脯氨酰羟化酶（HIF‑PHD）降解。通过使用低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF‑PHIs）抑制HIF‑PHD，可激活HIF，进而增加内源性促红细胞生成素的生成、促进肠道铁吸收，以及从肝细胞和巨噬细胞中动员铁，从而促进红细胞生成增加。此外，由于红细胞生成活动增强及红铁调素（erythroferrone）生成增加，血清铁调素水平也会间接下降（73, 74）。

HIF‑PHIs是一类新型口服药物，主要通过提升内源性促红细胞生成素水平并促进铁调素下降来增强红细胞生成。在慢性肾病（CKD）患者的临床试验中，HIF‑PHIs已被证明不劣于促红细胞生成刺激剂（ESA）（75）。目前全球已有多种HIF‑PHIs获批用于CKD患者的贫血治疗，但这些药物在非CKD患者贫血治疗中的作用仍需更多数据验证。

结论与未来方向​

ICU患者无论是在住院期间还是出院后，贫血的发生率都很高且持续存在，这要求我们果断地从以红细胞输注为主要治疗手段，转向基于病理生理机制的早期主动诊断与治疗贫血。

过去20年间，人们对危重病性贫血的病理生理机制有了显著深入的认识，由此催生了新的贫血管理方法。患者血液管理（PBM）作为一种循证的多模式、多方面策略——包括早期诊断与针对病因的贫血治疗、优化止血、以及通过减少采血等方式节约用血（76）——已成为日益重要的手段，能够在ICU中改善患者预后（77–79）。