nejm综述：肾上腺危象

自20世纪50年代以来糖皮质激素替代治疗的应用，延长了肾上腺皮质功能不全患者的生存期。然而，在许多受影响的患者中仍然存在可危及生命的医疗紧急情况，即肾上腺危象。尽管有有效的预防策略，但肾上腺危象的频率似乎在增加。本综述研究了肾上腺危机的定义、病理生理学、流行病学和治疗方法。

肾上腺危象没有普遍接受的定义，临床上也常称为急性肾上腺皮质功能不全（acute adrenal insufficency，急性肾上腺功能不全）或addison氏危象（addisonian crisis）。一般而言，在临床评估时，已知肾上腺功能减退症患者的急性生理紊乱会被认为是肾上腺危象。诊断时的错误分类可能不会改变直接管理，但在流行病学层面，可能会妨碍对肾上腺危机性质的理解。

鉴于缺乏基于研究的分类，同时认识到肾上腺危象和较轻度肾上腺功能不全的生理变化的不同，肾上腺危象的务实的定义已被普遍采纳。成人肾上腺危象被定义为与绝对低血压（收缩压<100 mm Hg）或相对低血压（收缩压低于通常血压≥20mm Hg）相关的健康状况急剧恶化，同时具有特征即肠外糖皮质激素给药后1至2小时内可缓解（即在1小时内显著解决低血压，并在2小时内改善临床症状）。

由于在紧急情况期间确定婴儿和幼儿的低血压可能很困难，因此该年龄组的肾上腺危象被定义为与急性血液动力学紊乱相关的健康状况急剧恶化（如低血压或相对于年龄相关的正常数据的窦性心动过速）或明显的电解质异常（例如，低钠血症、高钾血症或不能归因于另一种疾病的低血糖症）。在肠外糖皮质激素给药后，肾上腺危象的特征基本上得到解决。

所有年龄段患者的伴随特征包括：

• 急性腹部症状；
• 谵妄、意识不清，或两者兼而有之；
• 低钠血症、高钾血症，低血糖和发热.
• 当肾上腺危象引起的低血压对糖皮质激素给药无反应或反应不佳时，应考虑与低血压相关的其他疾病如败血症的共存。

肾上腺危象是肾上腺功能不全最严重的表现，但其与轻度肾上腺功能减退状态有相似的症状。这些症状包括厌食、恶心、呕吐、疲劳、体位眩晕、腹痛、肢体和背部疼痛以及意识障碍。共同的生化改变包括低钠血症、高钾血症（高血钾出现在原发性肾上腺皮质功能不全，即艾迪生病和先天性肾上腺增生）和低血糖症（儿童多见于成人）（表1）。然而，既往已经诊断为原发性肾上腺皮质功能不全但无血流动力学损害或低血压证据的一种急性疾病患者（或在幼儿中，延迟毛细血管再充盈或心动过速作为替代性身体表现）应在生理上被视为与肾上腺危象有所区别，而是被归类为症状性肾上腺皮质功能不全，肾上腺危象前期或肾上腺危象前兆。在没有低血压的情况下出现明显的症状可能预示着肾上腺危象前期，用氢化可的松和静脉输液治疗可能会避免实际进展为肾上腺危象。

病理生理学特征

皮质醇是一种内源性糖皮质激素，而肾上腺危象源于皮质醇的绝对或相对不足；在这种情况下，组织糖皮质激素活性不足以维持体内平衡。相关的病理生理过程如图1所示。

皮质醇的循环半衰期为90分钟；因此，皮质醇剥夺后数小时内可有组织缺乏。皮质醇具有高度多效性，这是因为带有糖皮质激素反应元件的基因的转录调节（占所有基因的29％）。皮质醇缺乏的生理后果是广泛的，且通常始于内源性糖皮质激素对炎性细胞因子的正常抑制作用的丧失。导致细胞因子水平迅速增加，出现发热、不适、厌食和躯体疼痛。因此，皮质醇缺乏可导致：

• 免疫细胞群改变（中性粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多和淋巴细胞增多）;
• 皮质醇与儿茶酚胺对血管反应性的协同作用丧失，导致血管扩张和低血压;
• 肝脏对中间代谢的影响，糖异生减少、低血糖或两者兼有;
• 减少循环游离脂肪酸和氨基酸。

在细胞水平，正常皮质醇可抑制NF-κB与糖皮质激素受体的结合，而皮质醇缺乏，会丧失抑制激活蛋白1（activator protein 1，AP-1）和核因子κB（NF-κB）的作用，导致产生炎症蛋白的基因的自由激活。此外，盐皮质激素缺乏症在原发性肾上腺皮质功能不全中（非继发性肾上腺皮质功能不全中）很突出，可能通过钠和水的流失和钾潴留而加剧肾上腺危象。

流行病学特征

每年约有6％至8％的肾上腺皮质功能不全患者发生肾上腺危象。原发性肾上腺功能减退症患者的肾上腺危象比继发性肾上腺皮质功能不全更常见，可能是因为：

• 一些患有继发性肾上腺皮质功能不全的患者皮质醇分泌部分保留，
• 以及原发性肾上腺功能减退症患者常有盐皮质激素分泌缺乏。

肾上腺危象在长期糖皮质激素治疗所导致的肾上腺功能减退患者中并不常见，尽管这些患者肾上腺功能受到不同程度的抑制。

肾上腺危象的易感性在具体的肾上腺功能减退症患者差异很大。危险因素包括：

• 年龄较大，
• 既往肾上腺危象史，
• 自身免疫性多腺体综合征，
• 1型糖尿病和
• 非内分泌共存疾病如哮喘和心脏病。

然而，这些不同因素在肾上腺危象中的作用机制尚不清楚，可能与共存的病症本身有关。此外，未知因素可能会增加肾上腺危象的风险，因为有些患者不明原因发作频繁，而另一些则较少发作（如果有的话）。肾上腺危象的发生与肾上腺功能减退症的慢性虚弱之间的联系似乎是合理的，但尚未确定。然而，最近一项前瞻性多中心研究使用问卷调查来获取110例原发性肾上腺皮质功能不全患者的数据，结果显示肾上腺危象发作早期（incipient adrenal crisis）与生活质量差之间存在正相关关系。

有人提出，根据流行病学数据，肾上腺危象的上升可能是由于目前在肾上腺功能减退症患者中使用低剂量、短效糖皮质激素治疗方案（氢化可的松或醋酸可的松）所造成。这一假设得到了纵向分析的证据支持，该分析涉及在转诊中心接受治疗的156例先天性肾上腺增生患者。该研究表明，低基线氢化可的松替代剂量与各种疾病的更频繁发作相关，因此需要补充剂量（“应激剂量”）的糖皮质激素。

死亡率

肾上腺危象是导致肾上腺功能减退患者死亡的重要原因；肾上腺危象相关死亡率可高达整体危象事件的6％。肾上腺危象可能导致肾上腺功能减退症患者感染的死亡率增加。既往未诊断肾上腺功能减退症的患者可发生致命性肾上腺危象，而在致命事件发生之前，症状可能被忽视。

可诱发肾上腺危机的事件

作为炎症应激源的感染通常可诱发肾上腺危象。胃肠炎经常被认为是一种诱因，而且可以特别危险，因为呕吐和腹泻会损害口服药物的吸收，还可能加剧脱水。然而，肾上腺危象的腹部症状可能导致胃肠炎的错误诊断。老年患者中与感染诱发相关的事件中细菌感染占主导地位，而病毒感染是儿童更常见的诱因。

如果身体不能增加内源性皮质醇并且没有增加替代治疗的剂量，则其他病理生理状态可能引起肾上腺危象。根据患者调查结果，这些情况包括严重损伤和大手术，但如运动和情绪不安等通常与需要较轻的皮质醇增加相关的情况也报告为高达10％的危象诱因，而在这些患者中没有发现其他特定的诱因。据报道肾上腺危象还可与某些相对较小的医疗操作如接种疫苗和唑来膦酸输注后释放急性期细胞因子和其他物质有关。

某些类型的免疫治疗或化疗可能会导致肾上腺危象。例如，通常用于治疗黑色素瘤和某些其他癌症的免疫检查点抑制剂（ICPis）治疗，可能由于诱发垂体炎（和垂体激素缺乏）或肾上腺炎而导致肾上腺功能不全（风险<1％）。如果出现这些严重不良事件，需要立即进行糖皮质激素替代治疗。关于免疫检查点抑制剂与内分泌的相关内容可见以往链接：https://mp.weixin.qq.com/s/NfFi8NSMFkdjaa_6ZNl1CA

糖皮质激素替代治疗的依从性差也可能导致肾上腺危象。患者需要接受有关剂量遗漏或停药的危险教育，特别是在围手术期和长期糖皮质激素治疗期间，如因其他疾病服用的糖皮质激素日剂量高于替代剂量（每天3-5mg泼尼松或等效制剂），因为突然停药则可能诱发。少数临床医生所建议的糖皮质激素治疗突然中断也可以是导致肾上腺危象的原因。

未诊断的肾上腺功能减退症患者出现未能诊断的甲状腺毒症，或开始甲状腺素治疗，可能会诱发肾上腺危象。

此外，细胞色素P-450 3A4（CYP3A4）诱导剂如阿伐西米、卡马西平、利福平、苯妥英和圣约翰草提取物可能会增加氢化可的松代谢，需要增加肾上腺功能不全患者的糖皮质激素剂量，否则可能会导致肾上腺功能不全患者出现肾上腺危象。相比之下，CYP3A4抑制剂如伏立康唑、葡萄柚汁、伊曲康唑、酮康唑、克拉霉素、洛匹那韦、奈法唑酮、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、telaprevir、泰利霉素和考尼伐坦（conivaptan）可能抑制氢化可的松的代谢，增加皮质醇水平，从而增强正在进行的糖皮质激素治疗的肾上腺抑制作用。但是一旦停药，可能会增加肾上腺危象的风险。

治疗

如果在持续低血压导致无法治疗之前及时给药，治疗肾上腺危象是有效的。治疗包括：

• 立即给予静脉注射氢化可的松，以100mg推注给药，然后每24小时给药200 mg，持续输注或每6小时静脉分次注射（或肌肉注射）（50 mg），随后根据临床反应调整剂量（表2）。
• 如果没有氢化可的松，其他肠外糖皮质激素制剂，如地塞米松（每24小时4mg）、甲基强的松龙（每24小时40mg）或泼尼松龙（25mg推注，随后两次25mg剂量，头24小时总剂量75mg；此后，每24小时50mg）。
• 在儿童中，氢化可的松应以每平方米体表面积50mg的剂量肠胃外推注给药，然后每24小时注射50-100毫克/平方米（连续静脉输注或静脉注射或肌内注射每6小时一次）。

氢化可的松（皮质醇）是治疗肾上腺危象的首选药物，因为它具有生理性糖皮质激素药代动力学、血浆蛋白结合、组织分布和糖皮质激素-盐皮质激素生理平衡性作用。

泼尼松龙和地塞米松的剂量基于其相对于氢化可的松的糖皮质激素效力，符合目前的原发性肾上腺皮质功能不全治疗指南。

如果氢化可的松剂量每24小时超过50mg，则不需要氟氢可的松。实际上，在原发性肾上腺皮质功能不全患者中，一旦肾上腺危象得到解决并且口服氢化可的松替代是可行的，通常也会恢复氟氢可的松治疗。

正值肾上腺危机期间：

• 成人应给予静脉生理盐水（第一小时内1000ml），根据标准复苏指南给予晶体液（例如0.9％等渗氯化钠）并调整患者的循环状态。静脉生理盐水联合5％葡萄糖用于低血糖（即当葡萄糖值低于3.9 mmol / L [70 mg / dl]时）。
• 在儿童中，可以每公斤体重20ml的剂量给予静注生理盐水，在第一小时内每千克重复剂量可累计高达60ml/kg；如果存在低血糖，则给予每千克0.5至1克剂量的右旋糖。

在极少数情况下，患者肾上腺功能不全和尿崩症同时存在，最常见于淋巴细胞性垂体炎。尿崩症患者无论是否正在接受治疗，在使用液体时都要小心谨慎，因为过量的自由水可能导致低钠血症，而过少可能导致高钠血症。仔细匹配尿量和生理盐水输注量通常可以维持正常血钠。

所有肾上腺危象患者都需要对诱发疾病因素进行相应的调查和治疗。尽管针对肾上腺危象进行了针对性治疗，如果仍有持续存在休克提示有其它原因导致低血压。

在成功治疗肾上腺危象后，氢化可的松剂量应逐渐减少，通常在3天内逐渐减少至患者的常用维持剂量。应对可预防的诱发因素进行评估，并向患者解释预防策略，包括肠外氢化可的松的自我给药。

管理中的问题

医疗保健环境

肾上腺危象预防依赖于医疗保健专业人员（救护车，护理人员和医务人员）的响应和知情，以及有效的患者教育，以便患者可以根据需要启动糖皮质激素剂量增加。但是，一些病例报告（参见补充附录中的说明性案例，NEJM.org上的本文全文）以及近期对医疗保健专业人员提供援助的及时性的系统研究已暴露出一系列可能影响肾上腺危象发生率和结局的潜在延误情况和困境。一些环境因素，例如救护车到达缓慢，可能是不可避免的，但仍然很重要；再如，为确保救护车有可用于注射的氢化可的松，一些地区的紧急服务采用了相应的政策，可能对肾上腺危象的管理非常有效。

引起极大关注的是医务人员拒绝使用氢化可的松的报道，因为他们错误地认为糖皮质激素的不良反应大于肾功能不全患者停用氢化可的松的风险。最近有证据表明各类临床医生对肾上腺皮质功能不全和肾上腺危象知之甚少，这突出了继续教育的重要性。

医院对肾上腺功能不全患者治疗的时间相关关键事件的评估，特别是应用静脉氢化可的松前的时间（长短），可用于质量保证评估和基准测试。医院治疗审查（病人入院、ICU入院[使用机械通气]、不良后遗症和死亡率）可能有助于确保足够的结局。在医院，使用“红旗”系统来指示肾上腺功能减退，可鼓励糖皮质激素替代治疗和适当剂量的糖皮质激素用于外科手术。在全国范围内，定期评估医院入院和药物数据处方可以识别其他问题，例如肾上腺危象发生率的变化，其中包括糖皮质激素片供应中断等。

患者因素

肾上腺功能减退症患者经常报告对医疗保健体系的不满；他们不满意的原因包括对糖皮质激素替代时间表的需求、初诊延迟、治疗后幸福感受损（高达40％的患者）和肾上腺危象相关的焦虑。肾上腺功能不全患者的损害，表现为疲劳和因病假和残疾导致的工作参与减少，可能与非病毒性或非个体化糖皮质激素替代有关。此外，氢化可的松药代动力学存在显著的个体差异，并氢化可的松治疗可通过改变色氨酸代谢影响身心健康。此外，生活质量下降可能导致受影响最严重的人群肾上腺危象的风险升高。

预防

预防肾上腺危象的关键策略包括：

• 个体化处方和使用糖皮质激素补充剂量治疗生理应激的预案；
• 当口服糖皮质激素不能服用时，优选在家中使用肠外氢化可的松
• 并且提供诸如MedicAlert手镯或项链（下面讨论）之类的装置，当患者无法口头沟通时，可以用于提醒护理人员肾上腺危象的风险。

设计用于模拟皮质醇应激反应的糖皮质激素的口服应激剂量，取决于应激的强度（例如，较低发热时使用的双倍剂量[体温<38.5℃]），以及高热时[体温≥38.5°C]的三倍剂量），直到病情减轻。应激给药是基于模仿对疾病的生理反应，但口服氢化可的松药代动力学变化很大，代谢快速的患者对中小剂量操作的反应可能比代谢较慢的患者的反应要小。高剂量，肠胃外给药，可能是在大手术等严重应激情况下所需要，并且可能达到最大的肾上腺分泌输出（每24小时约200毫克氢化可的松[正常输出的8.5倍]，这种情况用于脓毒性休克的干预研究）。

对于呕吐或腹泻的患者，建议使用肠外氢化可的松（成人100 mg）。应教导患者及其家属如何肌肉注射氢化可的松，并应提供瓶装制剂、针头和注射器。忽略应激给药可能导致肾上腺危象进展，并可能导致目前预防措施缺乏疗效。在家中肠外给予氢化可的松可预防早期肾上腺危象的进展。

然而，并非所有患者都可获得氢化可的松注射制剂（国内患者均难以获得）。而患者使用氢化可的松注射的障碍包括不愿肌内注射药物、熟练度受损和高龄。皮下给药氢化可的松是肌肉注射途径的替代方法，虽然这是一种非标签给药方法，但患者可能更容易接受。药代动力学数据表明，非肥胖肾上腺功能不全患者皮下和肌内注射，如没有休克，则有类似的效果。直肠氢化可的松栓剂在某些情况下可能是替代方法。

加强沟通的措施可能很简单但很重要。例如，“类固醇卡”，MedicAlert卡或等效物（补充附录中的图S1）和推荐使用医疗饰品的订购服务，该医疗饰品上刻有患者的诊断并通过识别号码链接到呼叫中心以获取更多信息。这些措施的应用情况不理想，但是通过患者教育可以改善使用。

尽管已努力鼓励患者管理其糖皮质激素治疗以预防肾上腺危象，但只有部分患者（在应激下）有效地开始剂量递增。强化患者教育计划的结果令人失望，肾上腺危象的发生情况人仍未好转，或有上升。

减少肾上腺危象的发生率

可用的方法

更广泛地应用预防策略可以减少肾上腺危象的发生率，并且居家和基于（社区）卫生服务的及时治疗可以减轻其严重性和后遗症。肌注或非标签的皮下氢化可的松的紧急注射可以避免许多肾上腺危象发作。皮下氢化可的松如获得正式监管批准可能会增加其家庭使用。

未来的方法

已推荐使用预装的氢化可的松注射器，类似于肾上腺素自动注射装置，但尚未普遍使用。可以设计用于氢化可的松给药的其他产品或途径，其对于患者在紧急情况下使用更简单，例如鼻内或吸入喷雾或粉末。最终，用于肾上腺激素替代的替代递送系统，例如“生物人工肾上腺皮质系统”，作为基于细胞的解决方案，是吸引人的。这种构建体可以在植入的容器如藻酸盐胶囊中使用肾上腺同种异体或异种细胞；换句话说，细胞可以逃避患者免疫系统的方法可能变得可行。如果成功，这些方法将改善肾上腺皮质功能不全患者的生活质量并消除肾上腺危象。

小结

肾上腺危象是危及生命的肾上腺皮质功能不全的事件，尽管采取了预防性干预措施，仍会继续发生。使用口服应激剂量的患者教育，在需要时给予肠外氢化可的松，以及向医护人员告知肾上腺危象和所需治疗风险的通信装置是目前预防肾上腺危象的方法。尚需要针对这一持久存在的问题的新解决方案。