NEJM: 肺栓塞

肺栓塞是一种较常见且可致命的静脉血栓栓塞症，各科室临床工作均可能涉及。其临床表现多变，通常无特异性，诊断困难。全球肺栓塞年发病率约为1/1000人，近20%的患者在发病90天内死亡。《新英格兰医学杂志》（NEJM）在”临床实践”栏目发表麦吉尔大学犹太综合医院Susan Kahn教授等撰写的《肺栓塞》，详细阐述肺栓塞的诊断和治疗策略。Kahn是国际知名静脉血栓栓塞症专家、国际血栓与止血学会2023年会共同主席。

临床要点

1、肺栓塞是一种常见疾病，可引起静脉血栓栓塞复发、抗凝治疗导致出血、慢性血栓栓寒性肺动脉高压和长期的心理困扰。

2、少数疑似肺栓塞的患者可从胸部影像学检查（如计算机断层扫描）中获益。

3、肺栓塞的初始治疗措施根据高危、中危或低危而定。大多数选者属于低危肺栓塞，可以居家采用直接口服抗凝剂治疗。

4、急性肺栓塞患者应接受至少3个月的抗凝治疗。是否无限期地继续抗凝治疗取决于性静脉血栓栓塞复发风险的降低是否超过出;血风险的增加，并应考虑患者的偏好。

5、急性肺栓寒后应对患者跟踪随访，以评估有无呼吸因难或身体功能受限，这可能表明芯者出现肺栓塞后综合征或慢性血栓栓塞性肺动脉高压。

临床问题

当静脉血栓堵塞肺动脉分支时就会发生肺栓塞。这些血栓多源于下肢或盆腔静脉，大约一半的深静脉血栓会栓塞肺部。全世界肺栓塞的年度发病率约为1/1000人。尽管近20%的肺栓塞患者在90天内死亡，但肺栓塞通常不是死亡的原因，因为它常合并其他的严重疾病，如癌症、脓毒症，或需要住院的疾病，或其他疾病（如手术）。

据估计，与未获诊断的肺栓塞相关的真实死亡率＜5%，但肺栓塞恢复期间可引起并发症，如抗凝治疗诱发的出血、复发性静脉血栓栓塞、慢性血栓栓塞性肺动脉高压和长期的心理困扰。约一半确诊肺栓塞的患者在1年后出现功能和运动受限（称为肺栓塞后综合征），与匹配的对照人群相比，有肺栓塞病史的患者的健康相关生活质量有所下降。因此，及时诊断肺栓塞并进行专业的治疗极为重要。

策略和证据

肺栓塞的诊断性检查

关于肺栓塞检查，最具挑战性的是明确何时进行检查。肺栓塞的常见症状包括疲劳、呼吸困难、胸痛、头晕、咳嗽、腹泻、发热和咯血。一项队列研究的荟萃分析显示，呼吸困难、卧床、近期手术、癌症活动期、咯血、静脉血栓栓塞史或晕厥等病史与肺栓塞可能性增加相关。如果患者被诊断为另一种呼吸系统疾病，但对治疗似乎没有反应，也应考虑检查有无肺栓塞，因为最初的误诊很常见。

在北美，每20个表现出肺栓塞症状并到急诊科就诊的患者中，只有1个患者被诊断为肺栓塞。这一发病率近二十年来保持稳定，比欧洲患者报告的发病率低4倍。现有指南并未规定哪些患者应该接受肺栓塞的检查。定性研究表明，医生的诊疗模式和当地文化是决定肺栓塞检查的主要驱动因素。根据肺栓塞发生概率的临床评估结果进行无创检查以除外肺栓塞诊断，可以安全而有效地减少计算机断层扫描（CT）检查需求，最终只有30%~40%的疑似肺栓塞患者接受了影像学检查。

在医生隐约感觉他们的患者罹患肺栓塞的可能性非常低时（估计可能性<15%），大型队列研究表明，肺栓塞排除标准（Pulmonary Embolism Rule-out Criteria，PERC）可以安全地排除肺栓塞，无需进一步影像检查。然而，在临床实践中，隐式估计通常会高估肺栓塞的概率，这可能会限制PERC规则的应用。

医生应该熟悉有效的决策规则以指导D-二聚体检测的使用。对于结构化临床概率评分较低的患者，即Wells评分≤4.0分（北美80%的检测患者是这一结果）、修订的日内瓦评分≤10分（评分范围0~22，分数越高表示肺栓塞的可能性越大）、以及简化的日内瓦评分≤4分（评分范围0~9，分数越高表示肺栓塞的可能性越大）的患者，在使用制造商推荐的阈值时，可以根据D-二聚体水平安全地排除肺栓塞（敏感性，98%~99%；特异性，37%~40%）。关于评分系统及其应用的更多信息，请参见图1。

关于另外一种D-二聚体检测方法的较早数据表明，D-二聚体水平≤500 ng/ml可排除肺栓塞，而无需考虑临床危险因素，但这种策略对目前的检测方法和目前推荐的策略是否有用尚需更多的数据验证。2019冠状病毒病（Covid-19）患者的D-二聚体检测的诊断准确性仍未发生改变。

较新的方法对排除肺栓塞的D-二聚体阈值进行了调整，并对制造商推荐的相当于500 ng/ml阈值的D-二聚体检测方法进行了验证。这些策略包括根据年龄调整D-二聚体水平（年龄调整方法的敏感性在97%~99%之间，特异性在42%~47%之间），或根据YEARS算法排除肺栓塞（敏感性，96%~98%；特异性，54%~61%）或Wells评分（敏感性，93%~97%；特异性，61%~67%）。目前对肺栓塞患者的各种D-二聚体检测策略进行比较的随机试验尚缺乏。

考虑到辐射的潜在危害，那些根据决策规则不能排除肺栓塞的患者才考虑接受影像学检查。CT肺血管造影是速度最快、各医院普遍配备影像学检查手段；为了尽量减少年轻患者肺部和乳房组织的辐射，通气灌注单光子发射CT（SPECT）是一种低辐射的选择。CT筛查的假阳性率在不同的医疗机构中有所不同，可能高达 5%。对于因怀疑肺栓塞而进行CT检查且结果正常者，其后3个月内有1.2%的患者确诊为静脉血栓。相比之下，通气灌注SPECT的诊断性能尚不明确。

大量因不相关疾病住院的患者也要接受肺栓塞的检测；在这些患者中，关于D-二聚体如何应用的证据较少。虽然住院患者中D-二聚体水平检测的敏感性很高，但在排除肺栓塞方面作用不大，因为其水平在患病期间和手术后经常会升高。

治疗

1. 初始治疗

根据患者的临床表现将肺栓塞的风险分为高、中、低风险，进而指导肺栓塞的初始治疗（图2）。由于栓子体积并不决定治疗方法，因此在描述肺栓塞时，”大块型 “和 “次大块型 “的术语令人困惑。

2. 高危患者

约有5%的患者出现高危肺栓塞，出现休克、内脏器官灌注不足、低血压（收缩压<90 mmHg或收缩压下降>40 mmHg，但并非由脓毒症、心律失常或血容量不足引起）或心脏骤停。观察性数据支持对高危肺栓塞患者进行评估，排除禁忌证（如脑转移、出血性疾病和近期手术），立即启动再灌注治疗。

静脉全身溶栓是最容易实施的再灌注方案，包括根据体重给予替奈普酶，0.6 mg/kg体重的阿替普酶或100 mg阿替普酶，在1~2小时内静脉输注。目前这两种药物孰优孰劣尚缺乏足够的证据；但是，在紧急情况下，替奈普酶可以静脉推注；对于老年患者或低体重患者，根据体重计算给药剂量可能更合适。其他的再灌注方法包括外科血栓切除术和经导管溶栓治疗（联合或不联合血栓切除术）。其他支持性措施包括正性肌力药和体外生命支持。

3. 中危患者

超声心动图或CT证实右心劳损、心脏生物标志物（如肌钙蛋白或脑钠肽）升高，或两者同时存在的患者属于中危肺栓塞。通常不建议对这些患者进行全身溶栓治疗；一项随机对照试验对肝素+替奈普酶进行了评估，替奈普酶治疗可使血流动力学异常的风险降低3个百分点，但代价是大出血风险增加9个百分点（出血性卒中的风险增加2个百分点）。相反，中危肺栓塞患者应接受抗凝治疗，并密切监测；此类患者中，每20例患者后期可能有1例发生休克（此时可进行再灌注治疗）。对于肺栓塞的治疗，目前还没有像治疗心肌梗死和卒中那样的从入院至溶栓开始时间的指南。

根据专家意见，低分子量肝素是中危肺栓塞患者的首选抗凝剂。在中危肺栓塞患者中，尚未对直接口服抗凝剂利伐沙班和阿哌沙班与低分子量肝素的即时治疗效果进行比较，而普通肝素可诱发严重出血。如果可能的话，经导管溶栓治疗仍然是肺动脉近端、主干栓塞的治疗选择；然而，在这些患者中采用经导管溶栓还是低分子量肝素尚缺乏足够的证据。

4. 低危患者

血流动力学稳定、无右心室劳损、心脏生物标志物正常的肺栓塞患者属于低危肺栓塞。大多数患者可以采用直接口服抗凝剂治疗（基于高质量的试验数据），并在门诊治疗和评估。可以根据简化的肺栓塞严重程度指数（Pulmonary Embolism Severity Index，PESI）或Hestia评分来指导居家治疗的决策（图2）。与Hestia评分（排除居家治疗的标准清单）相比，简化的PESI评分预测的是死亡风险，而不是非致命性并发症，并且不考虑重要的因素，如患者在家中能否得到支持。一项随机对照试验显示，在没有Hestia所列的指标或简化PESI评分为0的患者中，在门诊接受治疗的不良事件风险很低。

5. 后续治疗

直接口服抗凝剂是大多数患者的一线治疗。随机试验显示，直接口服抗凝剂不需要监测，在降低静脉血栓栓塞复发风险方面与维生素K拮抗剂一样有效，而且大出血的风险较低。由于缺乏对不同直接口服抗凝剂的比较，需要根据药理特性和患者特点及偏好选择药物（例如，同时使用的药物可能发生相互作用，患者偏好每日一次或每日两次用药）。对于癌症患者，试验表明，直接口服抗凝剂阿哌沙班、艾多沙班和利伐沙班可安全而有效地替代低分子量肝素。

维生素K拮抗剂比直接口服抗凝剂更适用于终末期肾脏或肝脏疾病患者，以及抗磷脂综合征患者伴三阳性（即狼疮抗凝物、抗心磷脂和抗β2-糖蛋白I抗体阳性）、抗体滴度非常高或有动脉血栓病史患者。由于维生素K拮抗剂和直接口服抗凝剂会穿过胎盘并与不良妊娠结局有关，因此患有肺栓塞的孕妇应使用低分子量肝素。

6. 治疗期限

急性肺栓塞患者应接受至少3个月的抗凝治疗，以降低进一步栓塞、血栓扩展、静脉血栓栓塞症早期复发和死亡的风险（表1）。治疗3个月后停止治疗还是无限期地继续治疗，取决于继续抗凝治疗所降低的静脉血栓栓塞风险是否超过了增加的出血风险，此外还应考虑患者的偏好。

对于由重大的一过性（即可逆性）危险因素（如持续时间大于30分钟的全麻手术、因急性疾病在医院卧床≥3天、严重创伤或骨折）引发的肺栓塞患者，静脉血栓栓塞复发的长期风险很低，3个月后可停止抗凝治疗。如果肺栓塞面积较大，或引发右心室中度功能障碍，或患者持续残留症状，一些专家建议将治疗延长到6个月。对于有持续诱发因素的患者，如癌症活动期或抗磷脂综合征，或曾患无诱因的静脉血栓栓塞症的患者，长期复发的风险很高，建议无限期抗凝治疗。

对于首次肺栓塞没有诱因或诱因较弱（即轻微的一过性危险因素，如雌激素治疗、妊娠、小手术或下肢轻伤）的患者，决策需要更加细致。在这些患者中，停止抗凝治疗后1年内静脉血栓栓塞复发和致命肺栓塞的风险分别为10%和0.4%，10年内的风险分别为36%和1.5%；男性的风险高于女性。试验表明，与较短的抗凝时间相比，延长抗凝治疗时间对预防静脉血栓栓塞症复发非常有效。然而，在一项荟萃分析中（纳入14项随机对照试验和13项队列研究），延长直接口服抗凝剂的治疗时间会导致1.12次大出血事件/100人年（死亡率9.7%），而延长维生素K拮抗剂的治疗时间会导致1.74次大出血事件/100人年（死亡率，8.3%）。老年患者和肌酐清除率低于50 ml/min、有出血史、曾接受过抗血小板治疗或血红蛋白水平低于10 g/dL的患者的出血风险更高。

虽然在首次无诱因或弱诱因静脉血栓栓塞事件发生后，通常建议无限期的抗凝治疗，特别是出血风险不高的患者；但对于部分患者，包括在停止抗凝治疗后第1年内静脉血栓栓塞复发的估计风险低于5%的患者，可能适合接受有期限的治疗。HERDOO2规则可用于指导制定女性静脉血栓栓塞症的治疗决策；该规则经过前瞻性验证，可确定部分首次发生无诱因或弱诱因静脉血栓栓塞症事件的女性可以安全地停止抗凝治疗。对于首次发生无诱因或弱诱因肺栓塞的男性，目前还没有经过验证的评分系统可用，许多专家建议这些患者无限期地进行抗凝治疗。

对于继续无限期接受抗凝剂治疗的患者，随机试验的数据表明，在最初6个月全剂量抗凝剂治疗后，小剂量直接口服抗凝剂方案（即利伐沙班或阿哌沙班）的有效性和安全性与全剂量方案相似，而且比阿司匹林更有效。然而，对于癌症患者、解剖学上广泛的肺栓塞患者或肺栓塞复发风险高的患者，低剂量方案尚未评估。

其他检查

在诊断为无诱因肺栓塞后的1年内，有5.2%的患者检出隐匿性癌症。广泛的筛查策略可能比有限度的筛查检出更多的癌症，但广泛筛查能否改善患者的结局，目前数据有限。专家建议根据病史、体检、基本实验室检查和胸片结果进行有限度的癌症筛查，并针对不同年龄和性别进行癌症筛查。

在急性肺栓塞确诊后的3至6个月内，应评估患者是否有呼吸困难或功能限制，这可能预示着肺栓塞后综合征或慢性血栓栓塞性肺动脉高压的发展。如果在诊断肺栓塞时决定无限期地抗凝，则应每年或更频繁地重新评估这一决策；如果出血风险增高，发生严重出血事件，或患者希望停止治疗，则可能需要停止抗凝。

指南

目前的肺栓塞治疗指南包括美国胸科医师学会（ACCP）、美国血液学会（ASH）和欧洲心脏病学会（ESC）所发布的指南（表2）。本文的建议与这些指南一致，但在部分主题上的建议力度有所不同。ACCP和ASH指南建议，如果首次肺栓塞由弱的一过性危险因素引起，应在3个月时停止抗凝，这一建议与ESC指南不同，后者建议此类患者应考虑无限期抗凝治疗。本文对这种情况的处理方法与ACCP和ASH指南基本一致，同时考虑到影响复发风险的因素（如男性或年龄较大）和患者的偏好。

不确定的领域

亚段肺栓塞（肺亚段出现单个孤立的或多个栓子，但肺段或更近端的肺血管未出现栓塞，下肢没有深静脉血栓）的适宜治疗策略尚不明确。尽管一些指南建议对低危亚段肺栓塞患者进行临床监测，无需抗凝治疗，但最近一项涉及此类患者的前瞻性队列研究显示，在90天的随访中，静脉血栓栓塞复发的发生率高于预期。在该患者群体中开展的一项随机、安慰剂对照的临床监测与抗凝治疗试验正在进行。

某种直接口服抗凝剂是否更适合治疗肺栓塞尚不清楚。一项随机试验正在比较阿哌沙班与利伐沙班在静脉血栓栓塞症患者初始治疗中的疗效，以及不同剂量的药物对此类患者的长期治疗的疗效。目前正在进行一项国际性随机对照试验，以评估中危急性肺栓塞患者减少溶栓药物剂量的有效性和安全性。需要高质量的数据来明确血管内溶栓和取栓在治疗肺栓塞患者方面的获益和风险。