多黏菌素类合理应用国际共识指南

推荐意见1：EUCAST（European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing）和CLSI（Clinical and Laboratory Standards Institute）多黏菌素折点联合工作组推荐使用肉汤微量稀释法测定其MIC。使用阳离子调节MH肉汤作为培养基、测定黏菌素硫酸盐（不能使用黏菌素甲磺酸盐）或多黏菌素硫酸盐对细菌的抑菌性。琼脂稀释法、纸片扩散法和梯度扩散法错误率较高，目前CLSI/EUCAST均不推荐。推荐使用CLSI/EUCAST联合工作组制订的黏菌素临床折点（表1）。

推荐意见2：黏菌素的推荐靶值为稳态时24小时血浆药时曲线下面积（AUCss，24h）达到50mg·h/L。即稳态时平均血药浓度（Css,avg）达到2mg/L。但需要注意的是该浓度已被认为是能耐受的最高暴露量，高于此浓度将增加急性肾损伤的发生率和严重性。

推荐意见3：有证据显示多黏菌素B AUCss，24h靶值达到50-100mg·h/L，相当于Css,avg 2-4mg/L，从毒性反应的角度是可以接受的。

推荐意见4：上述推荐意见应被视为黏菌素和多黏菌素B的最大可耐受暴露量。

推荐意见5：推荐临床医生均能获得黏菌素CMS和多黏菌素B的静脉制剂，这样他们可以在特定环境下做出选择。

推荐意见6：推荐首选多黏菌素B治疗侵袭性感染。因为多黏菌素B在人体内显示了更优越的药代动力学特征，更能减少肾毒性发生的潜在可能性。

推荐意见7：黏菌素CMS为前体药，通过肾脏清除并在尿路中转换成活性成分，推荐治疗下尿路感染选用黏菌素（CMS）。

推荐意见8：推荐医院指南和处方CMS时根据特定国家的常规标注习惯，同时标注CMS的国际单位（IU）数量和活性基质（colistin base activity，CBA）毫克数。100万IU相当于约33mg CBA。

推荐意见9：推荐在CMS初始静脉治疗时，在0.5到1小时内输注300mg CBA（约900万IU）的负荷剂量。12-24小时后再开始应用第一次维持剂量。

推荐意见10：推荐肾功能正常患者每日应用300-360mg CBA（约900万~1090万IU）的维持剂量，分成2次，每12小时一次，输注0.5到1小时。监测肾功能并根据表2来调整日剂量。

推荐意见11：当患者肾功能不全时，推荐根据表2调整CMS剂量。

推荐意见12： 推荐间歇性血透（intermittent hemodialysis，IHD）患者目标血浆黏菌素浓度Css,avg达到2mg/L。可遵循下述用药方案：非透析日，应用CMS 130mg CBA/天（约395万IU/天）；在透析日，3小时或4小时透析时间分别追加CMS 40mg CBA（约120万IU/天）或50mg CBA（约160万IU）。如果可能，透析后的追加剂量与下一次常规剂量一起应用。在CMS给药间期尽可能推迟的进行透析，以减少体内CMS和业已形成的黏菌素丢失。

推荐意见13: 推荐持续低效率透析（sustained low-efficiency dialysis, SLED）患者目标血浆黏菌素浓度Css,avg达到2mg/L：每进行1小时SLED，在CMS基础日剂量上增加10%的CMS剂量。

推荐意见14：推荐持续肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）为使患者目标血浆黏菌素浓度Css,avg达到2mg/L：应用CMS CBA 440mg/天（约1330万IU/天），相当于每12小时给予CMS CBA 220mg（每12小时约665万IU）。

推荐意见15：推荐使用多黏菌素B时，根据总体重（total body weight, TBW）给予2.0-2.5mg/kg（相当于2万-2.5万IU/kg）的负荷剂量，输注时间大于1小时。

推荐意见16：推荐在重症感染患者每12小时给予多黏菌素B 1.25-1.5mg/kg（相当于1.25万-1.5万IU/kg TBW），输注时间大于1小时。

推荐意见17：推荐在肾功能不全患者不调整多黏菌素B的每日维持剂量。

推荐意见18：在接受肾脏替代治疗的患者，不论是负荷剂量还是维持剂量都不需要进行调整。

推荐意见19：对黏菌素和多黏菌素B都进行TDM和自适应回馈控制（adaptive feedback control, AFC）。

推荐意见20：患者在接受黏菌素或多黏菌素B治疗时，均应避免伴随使用其他肾毒性药物（强推荐，中等质量证据）。

推荐意见21：在没有TDM时应用黏菌素或多黏菌素B，避免使用比本指南所列剂量更高的剂量（最佳实践推荐）。

推荐意见22：在两种制剂都能获得的国家，推荐使用多黏菌素B，因其多黏菌素相关性急性肾损伤发生率较低（弱推荐，低质量证据）。

推荐意见23：直至获得更多的证据，不推荐常规应用抗氧化剂来减少多黏菌素相关性肾毒性（弱推荐，非常低质量证据）。

推荐意见24：如果患者在应用黏菌素期间出现急性肾损伤，应将日剂量减至表2相应的肾功能调节剂量，以达到血浆黏菌素浓度Css,avg为2mg/L。

推荐意见25：在依据肾功能调整剂量之外，不再对黏菌素进行减量。特别是该急性肾损伤患者面临威胁生命的感染或深部感染，或当感染病原菌的MIC大于1mg/L（强推荐，低质量证据）。如果感染病原菌的MIC和/或感染的性质决定达到一个较低的目标血浆浓度是足够的，则可以考虑减少剂量到不同的Css,avg靶值（最佳实践推荐）。

推荐意见26：推荐在感染诊断不明确或有其他肾毒性小的替代药物时，停止对急性肾损伤患者使用多黏菌素（最佳实践推荐）。

推荐意见27：对于CRE引起的侵袭性感染，应用多黏菌素B或黏菌素时，推荐加用对病原菌MIC显示敏感的1个或更多的药物联合治疗（强推荐，非常低质量证据；委员会投票14比1主张联合治疗）。

推荐意见28：如果治疗CRE感染并没有第二个MIC显示敏感的药物，推荐多黏菌素B或黏菌素与1种和/或2种非敏感药物（如碳青霉烯类）联合使用。应当选择非敏感药物里相对于折点来说最低MIC的药物（最佳实践推荐；委员会投票11:4主张联合治疗）。

推荐意见29：对于CRAB引起的侵袭性感染，应用多黏菌素B或黏菌素时，推荐加用对病原菌MIC显示敏感的1个或更多的药物联合治疗（最佳实践推荐；委员会投票10比5主张联合治疗）。

推荐意见30：如果治疗CRAB感染并没有第二个MIC显示敏感的药物可以获得，推荐单独使用多黏菌素B或黏菌素（弱推荐，中等质量证据；委员会投票8:7主张单药治疗）。

推荐意见31：对于CRPA引起的侵袭性感染，应用多黏菌素B或黏菌素时，推荐加用对病原菌MIC显示敏感的1个或更多的药物来联合治疗（最佳实践推荐；委员会投票14比1主张联合治疗）。

推荐意见32：如果治疗CRPA感染并没有第二个MIC显示敏感的药物可以获得，推荐多黏菌素B或黏菌素与1种和/或2种非敏感药物（如碳青霉烯类）联合使用。应当选择非敏感药物里MIC相对最低的药物（最佳实践推荐；委员会投票11:4主张联合治疗）。

推荐意见33：怀疑或确诊广泛耐药（XDR）革兰阴性菌HAP或VAP患者，推荐在多黏菌素静脉治疗时进行附加多黏菌素雾化吸入治疗（弱推荐，低质量证据）。

推荐意见34：进行多黏菌素雾化吸入治疗时，黏菌素或多黏菌素B都是适合的（弱推荐；非常低质量证据）。

推荐意见35：多重耐药（MDR）或XDR革兰阴性菌引起的脑室炎或脑膜炎患者，静脉应用多黏菌素的同时，推荐每天脑室内注射（IVT）或鞘内注射（ITH）12.5万单位CMS（约4.1mg CBA）或5mg（5万IU）多黏菌素B。

推荐意见36：由于应用多黏菌素B经验较少，更推荐CMS用于脑室内注射或鞘内注射。