病例2-2023——一名患头晕和精神状态改变的76岁男性

病例陈述

George Karandinos医师（内科）：一名76岁男性因头晕和精神状态改变而在本院急诊科接受评估。

在本次评估当天，有人观察到患者在城市人行道上爬行。他脸色苍白，浑身湿透。在急诊科的评估中，他报告说感到头晕和“异常”。指血血糖水平为152 mg/dL（8.4 mmol/L）。他被送到医院急诊科做进一步的检查。

在急诊科，患者不记得最近发生的事情，但他报告说气短，以及慢性背痛和持续耳鸣。他无法详细报告病史，但他提供了经常接受治疗的医院名称。在电话会诊中，该医院的医师报告说，患者有创伤性脑损伤、创伤后应激障碍、癫痫、椎管狭窄引起的慢性背痛、高血压、糖尿病、血脂异常、慢性肾病、胃食管反流病和焦虑病史。患者使用的处方药包括赖诺普利和透皮利多卡因。患者无已知药物过敏。该患者既往曾饮酒，但近40年未再饮酒。他的家族史不详。

患者颞温为36.6°C，心率为92次/分，血压为183/113 mmHg，呼吸频率为27次/分，患者呼吸环境空气时，氧饱和度为99%。患者看起来蓬头垢面，浑身湿透。他昏昏欲睡，但言语刺激可以唤醒。他对人、地点和时间都有定向力，但只是间歇性服从指令。左眉上方有一小块浅表皮肤擦伤。后背中部有轻微压痛，但没有其他外伤迹象。其余检查正常。

采用FAST（创伤重点超声评估）方法进行的床旁超声检查未见异常。血中未检测到乙醇，尿液毒理学检测显示安非他明、巴比妥酸盐、苯二氮䓬类、可卡因和阿片类药物均为阴性。血脂肪酶、镁、氨基末端前B型利钠肽水平正常，肝功能检查结果正常。轻度正细胞性贫血，但全血细胞计数及分类计数正常。其他实验室检查结果见表1。严重急性呼吸综合征冠状病毒2的鼻咽拭子检测结果为阴性。采集血样和尿样进行培养。心电图显示窦性心律，心室内传导延迟，心电轴左偏，非特异性轻度ST段和T波异常。患者还接受了影像学检查。

Brooks P. Applewhite医师：胸部和盆部X线片未见急性病变。头颈部计算机断层成像（CT）血管造影（图1A）显示非特异性轻度脑白质改变，右侧三角区周围白质非特异性小灶性钙化，动脉粥样硬化（无高级别脑血管狭窄），多节段脊柱病变（无严重椎管狭窄）。未见急性颅内出血或局部梗死。胸部、腹部和盆部CT血管造影（图1B和1C）未见主动脉夹层、肺栓塞、气胸、肺水肿、肺实变或心包积液。左肾上腺可见一个直径19 mm结节，与腺瘤相符。

Karandinos医师：静脉输入含5%葡萄糖的生理盐水。在接下来的8小时内，患者情绪激动且好斗。他反复拔除外周静脉导管并扯开监护仪导线。他失去地点和时间定向力。静脉给予两剂奥氮平后，患者在夜间睡了几个小时。

患者到达急诊科16小时后，颞温为37.7℃，心率为78次/分钟，血压为160/72 mmHg，呼吸频率为20次/分钟，呼吸环境空气时，氧饱和度为100%。医护人员观察到患者在深呼吸。他能说出自己的名字，但除此之外，他说的话无意义，而且有构音障碍。他只在得到视觉提示时才执行指令；例如，在检查人演示伸舌头的任务后，他伸出了舌头。运动、感觉和反射检查正常；未进行小脑功能检查。其他实验室检查结果见表1。脑电图（EEG）结果正常，无癫痫样异常。静脉给予含有氯化钾的生理盐水，并给予劳拉西泮。患者还接受了另外的影像学检查。

Applewhite医师：头部磁共振成像（MRI）（图2）显示无急性颅内出血或急性或亚急性梗死的证据。T2加权液体衰减反转恢复图像显示白质轻度高信号，这是非特异性的，但却是慢性小血管疾病的典型表现。之前在右侧三角区周围白质中检测到的钙化灶，在T1和T2加权像上是一个8 mm的信号异常灶，伴有敏感性弥散（susceptibility blooming），提示海绵样畸形钙化或者既往感染或炎症的遗留征象。

Karandinos医师：患者的精神状态无改善。到达急诊科24小时后，他被收住院，工作诊断为癫痫。颞温为37.6°C，心率为77次/分，血压为151/70 mmHg，呼吸频率为22次/分，患者呼吸环境空气时，氧饱和度为98%。呼吸似乎变得费力。他嗜睡，能遵循简单的指令，但摩擦胸骨时未睁开眼睛。血肌酸激酶、纤维蛋白原和血氨水平正常。其他实验室检查结果见表1。静脉给予硫胺素。诊断检查进一步完善。

鉴别诊断

Antonio Granfone医师：这名76岁男性最初因为行为异常被送到医院。当他在急诊科时，意识水平逐渐下降，并出现定向力障碍。我将首先考虑精神状态改变的常见和“不可忽视的”原因；然后我会根据体格检查和实验室检查的结果来缩小鉴别诊断的范围。

中毒或戒断

尿液毒理学检查结果阴性使得通常与物质使用障碍相关的药物中毒不太可能发生。虽然酒精戒断会导致精神状态改变，但没有检测到乙醇，据报告，患者已经40年没有饮酒了。

毒素和药物

从患者采集到的病史虽然有限，但未提示可能接触过毒物。已知的处方药仅有赖诺普利和透皮利多卡因，这两种药物都与精神状态改变无关。然而，患者仍有可能服用了非处方药或补充剂，从而导致精神状态改变。

中枢神经系统疾病

由于无发热、头痛、颈项强直和白细胞增多，中枢神经系统感染的可能性不高。然而，对于这名患者，病毒性脑炎（如单纯疱疹病毒、西尼罗河病毒、东方马脑炎病毒和波瓦生病毒）应当予以考虑。考虑到他曾发作癫痫，急诊科考虑癫痫，并进行了EEG检查。EEG正常，因此癫痫不太可能，但不排除基础癫痫或癫痫发作后状态是精神状态改变的原因。然而，如果患者有癫痫发作，我预期会检测到肌酸激酶水平升高。此外，如果这是由于癫痫发作后状态导致，我预期他精神状态的改变会随着时间推移而改善；但这名患者的精神状态在恶化。

代谢紊乱

甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退都能引起精神状态改变。最初的实验室检查显示促甲状腺素水平低，并且游离甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸水平低。这种模式与中枢性甲状腺功能减退症一致，但这种诊断不太可能，因为患者没有其他垂体激素缺乏的体征或症状。这种模式的甲状腺功能检查结果的另一种解释是正常甲状腺功能病态综合征和营养不良。在正常甲状腺功能病态综合征的情况下，身体不是将甲状腺素转化为三碘甲状腺原氨酸，而是试图通过将甲状腺素转化为反式三碘甲状腺原氨酸来保存能量。患者的三碘甲状腺原氨酸水平降低幅度大于游离甲状腺素水平降低幅度，这与营养不良一致¹。

低钙血症是精神状态改变的另一个潜在原因，而患者的血钙水平低。患者并发碱中毒，碱中毒增强了钙与白蛋白的结合，进一步降低了游离钙水平。离子钙水平未报告，所以有生理活性的钙离子浓度未知。为了排除低钙血症，我会测量离子钙水平，但重度低钙血症不太可能是导致患者精神状态改变的原因。

高血压脑病

该患者的初始血压为183/113 mmHg，提示有高血压脑病的可能。然而，患者没有头痛、视乳头水肿、急性冠状动脉综合征、与大脑变化相一致的影像学表现以及终末器官损伤的实验室证据，表明高血压脑病不是他精神状态改变的原因。

韦尼克脑病

对于这名精神状态改变的患者，韦尼克脑病是一个重要考虑因素。据报告，患者不喝酒，但在营养不良的情况下，他仍然有患韦尼克脑病的风险。韦尼克脑病患者可表现为代谢性酸中毒、呼吸性碱中毒和过度通气。构音障碍、共济失调和眼部异常也可能存在；本病例没有共济失调和眼部异常。如果这种精神状态的改变是在服用硫胺素之前、长期暴露于葡萄糖后发生的，那么发生韦尼克脑病的可能性就较大。然而，该患者在就诊时精神状态发生改变，在服用硫胺素之前只静脉输注少量葡萄糖，因此不太可能是韦尼克脑病。

过度通气和呼吸性碱中毒

患者最初报告呼吸困难，并注意到深呼吸和呼吸做功增加。此外，动脉血气检测结果与呼吸性碱中毒一致，这一发现进一步支持过度通气的可能性。在过度通气的患者中，血液碱化增加了血红蛋白对氧的亲合力，氧气在灌注组织（包括脑细胞）中的释放量减少。低碳酸血症导致血管阻力增加、血管收缩和脑血流量减少。患者可能会报告呼吸困难、头晕、头昏眼花或意识错乱，这些症状与本例患者报告的症状相似。他有轻度疼痛和焦虑史，但没有精神病、发热、颅内异常或心肺功能障碍的证据，这些都是导致过度通气的原因。然而，许多广泛使用的物质（如水杨酸酯、甲基黄嘌呤、儿茶酚胺类似物和尼古丁）会导致过度通气。

高阴离子隙性代谢性酸中毒

除呼吸性碱中毒外，患者阴离子间隙升高（19 mmol/L），提示同时存在高阴离子隙性代谢性酸中毒。患者有轻度乳酸酸中毒，疑似营养不良，尿酮体2+，但未见糖尿病酮症酸中毒或严重肾功能衰竭。高阴离子隙性代谢性酸中毒，合并呼吸性碱中毒和精神状态改变，提示水杨酸中毒²。

水杨酸中毒

水杨酸类的来源不仅包括口服药物，还包括食物、草药³、补充剂和外用产品（如搽剂和软膏）。其中部分产品的一茶匙（5 mL）含有多达7 g的水杨酸，这相当于>21片全剂量的乙酰水杨酸（阿司匹林）。水杨酸盐通过胃黏膜迅速吸收；血药浓度峰值通常出现在摄入后1小时内，但肠溶和缓释制剂达峰时间可能更慢⁴。吸收后，90%水杨酸盐分子与蛋白结合。水杨酸盐在肝脏代谢为水杨酸，然后通过肾脏排出体外。过量和毒性导致峰值水平更高且出现较晚（特别是肠溶或缓释制剂），这可能会饱和肝脏解毒机制，增加循环中非蛋白结合分子的水平，并将半衰期从2~4小时延长至最长30小时。未结合的分子通过肾脏排出，但通过肾集合小管的上皮细胞被迅速重新吸收，这加剧了毒性。

水杨酸盐激活延髓的呼吸中枢，导致过度通气和呼吸性碱中毒。在该患者中观察到的呼吸急促和呼吸力增加，可以作为早期诊断水杨酸中毒的线索。水杨酸盐通过干扰细胞代谢中的三羧酸循环和氧化磷酸化，并通过未结合水杨酸盐分子的蓄积，导致代谢性酸中毒^5,6。氧化磷酸化解耦导致乳酸水平升高，在该患者中可见。游离的水杨酸分子很容易穿过血脑屏障，导致精神状态改变、神经低血糖症⁷和脑水肿。血液水杨酸水平升高与精神状态改变相关，对于水杨酸中毒和精神状态改变的患者，可考虑进行血液透析^8,9。该患者报告的耳鸣是一种即使治疗剂量的水杨酸类也可能发生的副作用，但它也可能是水杨酸中毒的线索。

水杨酸中毒可以解释患者的精神状态改变、呼吸性碱中毒、高阴离子隙性代谢性酸中毒。患者曾用处方药利多卡因贴剂治疗背部疼痛，并可能一直在服用其他非处方药。我怀疑此例患者的诊断检查是测定血液水杨酸水平。

Antonio Granfone医师的诊断

水杨酸中毒。

病理学讨论

Soma Jobbagy医师：此例患者的诊断检查是测定血液水杨酸水平。患者水杨酸水平为56 mg/dL（4.05 mmol/L；参考值，<20 mg/dL[1.45 mmol/L]），这一发现证实了水杨酸中毒的诊断。

水杨酸检测依赖水杨酸羟化酶对水杨酸酯的羟基化和同时脱羧以产生儿茶酚，同时还伴随着还原形式的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）的化学计量氧化为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）。根据在340 nm处的吸收变化，用分光光度法测定NADH的消耗¹⁰。

水杨酸羟化酶不具有完全的底物特异性。药用水杨酸制剂包括水杨酸酯类和类似物，水杨酸羟化酶催化这些化合物的效率不尽相同¹¹。水杨酸是一种常用的治疗皮肤病的外用药物，已有文献报告水杨酸经皮吸收后产生毒性作用¹²。乙酰水杨酸（阿司匹林）在肠内和肝脏快速水解为水杨酸，是水杨酸羟化酶的首选底物。然而，这种酶也表现出对乙酰酯的活性。同样，水杨酸甲酯（见于外用镇痛剂、漱口水和冬青油）可代谢为水杨酸，但其本身也是一种低效率的底物¹³。本方法可以检测的其他治疗类水杨酸类似物包括5-氨基水杨酸（美沙拉嗪）和抗结核药物4-氨基水杨酸。水杨酸检测结果的解读应结合临床病史，以确定是否是水杨酸中毒。

病理诊断

水杨酸中毒。

治疗策略讨论

Biff F. Palmer医师：急性水杨酸中毒通常见于有过量服用或精神病史的年轻人¹⁴。诊断往往很容易，因为患者经常报告服用过量或者水杨酸药瓶中仅剩一部分药物。然而，此患者的病史最符合慢性水杨酸中毒，因为没有滥用水杨酸的迹象，也没有明确的过量摄入史。慢性水杨酸中毒通常发生在老年患者中，他们无意中摄入了过量的含有水杨酸酯的非处方药来治疗各种疾病，包括慢性背痛。

对于慢性水杨酸中毒，药物的组织负担很高，水杨酸消除途径接近饱和或完全饱和^14,15。慢性中毒出现症状时的血水杨酸水平低于急性中毒，有时与治疗浓度的上限重叠。慢性中毒的神经系统表现比急性毒性更突出，包括激越、意识错乱、幻觉、言语不清、惊厥发作和昏迷。在有神经系统表现的患者中，未能认识到慢性水杨酸中毒可能导致不必要的神经系统检查，从而延误有效治疗，并最终导致慢性中毒比急性中毒的发病率和死亡率更高¹⁶。

此患者的诊断线索是存在与高阴离子隙性代谢性酸中毒相关的呼吸性碱中毒。血碳酸氢盐水平下降程度大于根据阴离子间隙增加的预测值，这表明同时存在高氯血症性代谢性酸中毒和正常阴离子间隙。约20%水杨酸中毒患者存在这种模式。这是由于尿中酮酸和水杨酸的钠和钾盐的排泄，以及身体碳酸氢钠的间接损失¹⁷。

患者有低钾血症，这是水杨酸中毒的典型表现。低钾血症是由于尿中钾的排泄增加，这是由于在盐皮质激素活性增加的情况下，钠向远端肾单位的输送增加所致¹⁸。此外，入院时血糖水平升高，随后住院期间血糖迅速下降。在中毒的早期阶段，短暂或长期高血糖是由于葡萄糖合成增加和组织摄取减少共同作用所致¹⁴。在后期，糖原储备的消耗和糖异生作用受损会导致低血糖风险¹⁹。此外，近端小管腔内水杨酸盐水平过高可干扰尿酸盐重吸收，引起高尿酸尿症¹⁴。微结石的形成可损伤肾小管上皮，这可能解释了该患者尿液检查时出现镜下血尿的原因。

快速临床评估和支持治疗，以确保呼吸通畅和循环稳定是治疗水杨酸中毒的初步策略¹⁴。一旦患者病情稳定，治疗重点转向减少剩余水杨酸盐的胃肠道吸收，并采取措施加强水杨酸盐从体内清除。

用活性炭治疗可能有效，特别是在摄入后2小时内给药，但只应给予清醒和合作的患者²⁰。对于有水杨酸盐药物在胃肠道中长期滞留风险的患者，在此窗口期外给予活性炭和重复给予活性炭可能是合理的。肠溶、缓释和大剂量水杨酸盐制剂都有减缓胃排空的作用。经过规范治疗，但水杨酸水平继续上升或者未下降时，应该怀疑有无粪石。当怀疑药物在胃肠道中持续滞留时，重复给予活性炭和聚乙二醇全肠道灌洗也可能有用^21,22。

尿液碱化是治疗急性和慢性水杨酸中毒的一个关键因素^14,23。水杨酸盐经肾小球基底膜过滤后，被近端小管分泌和再吸收。在非解离状态下，水杨酸是脂溶性的，部分通过非离子扩散被再吸收。由于水杨酸是一种pKa为3的弱酸，尿液碱化可促进水杨酸盐电离，水杨酸盐在肾小管膜中渗透性较差。将尿液pH值提高到高于血液pH值的水平可将水杨酸盐留在肾小管管腔内，并增加尿液排泄^14,23。pH值对溶解度的这一影响也与水杨酸盐在肾外组织中的分布有关。全身性酸中毒可增加水杨酸盐对中枢神经系统的渗透，并使临床表现恶化。将血液pH值维持在碱性可确保99%以上的药物处于电离状态，不能渗透细胞膜。此外，循环脂溶性水杨酸盐的减少为药物从中枢神经系统的移出创造了有利的梯度，从而降低了组织浓度。血液透析是促进水杨酸盐排出体外最有效的方法¹⁴。水杨酸盐分子小、分布体积小、缺乏组织结合等理化特性使其成为适合透析的理想物质。对于精神状态改变、肾功能不全、急性呼吸功能不全导致吸氧和标准治疗失败的患者，应考虑血液透析。水杨酸水平>90 mg/dL（6.52 mmol/L）是透析的指征（不论体征和症状如何）²⁴。

随访

Karandinos医师： 在该患者确诊水杨酸中毒后，咨询了毒物控制部门，并开始输入碳酸氢盐以碱化尿液。如果患者的临床情况恶化或者水杨酸盐水平升高，就需要请肾内科会诊，以探讨是否需要血液透析。连续测定水杨酸水平；其水平在26小时内降至参考范围内。在接下来的2天内，患者的精神状态有所改善，他报告定期服用阿司匹林治疗腰痛，最近在无法获得阿片类药物处方治疗腰痛后增加了阿司匹林使用量。患者出院，并计划接受针对肾上腺和甲状腺异常的随访，但18个月后，在我们的医疗系统内，没有他的进一步就医信息。

最终诊断

慢性水杨酸中毒。

作者信息

Antonio Granfone, M.D., Brooks P. Applewhite, M.D., Biff F. Palmer, M.D., and Soma Jobbagy, M.D., Ph.D.
From the Departments of Medicine (A.G.), Radiology (B.P.A.), and Pathology (S.J.), Massachusetts General Hospital, and the Departments of Medicine (A.G.), Radiology (B.P.A.), and Pathology (S.J.), Harvard Medical School — both in Boston; and the Department of Internal Medicine, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas (B.F.P.).

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