病例3-2023——一名患腹痛和血性腹泻的16岁少女

病例陈述

Erin E. Mauney医师（儿科）：一名16岁女孩因腹痛和血性腹泻入院。

患者在此次入院前5周，出现腹泻和间歇性弥漫性腹部绞痛，此前患者健康状况良好。在随后的1周内，腹泻更频繁，腹痛加重，有时会将患者从睡眠中唤醒。此次入院前4周，腹泻开始含暗红色血液。患者的母亲带她去了另一家医院的初级保健诊所。

在初级保健诊所测量的体重为98.7 kg；其余体格检查结果正常。血红蛋白水平为12.5 g/dL（参考范围，12.0~16.0）。沙门氏菌、志贺氏菌、弯曲杆菌和大肠杆菌O157:H7的粪便培养呈阴性，鞭毛虫、隐孢子虫和艰难梭菌毒素的抗原试验也呈阴性。医生给予口服环丙沙星经验性治疗。

在接下来的3周内，患者按医嘱完成环丙沙星疗程，但腹痛和血性腹泻持续。入院当天，至少出现4次腹泻。患者的父母打电话给初级保健诊所，医生指示将患者送到本院急诊科。

评估时，患者报告疲劳、不适、体重减轻、食欲下降，进食时间歇性恶心和呕吐。她还有头痛和轻度弥漫性关节和肌肉疼痛。她没有发热，未与其他患者接触过。

患者有肥胖、焦虑和注意缺陷多动障碍（ADHD）。使用的药物包括氟西汀和右旋安非他命；患者无已知药物过敏。她11岁时月经初潮，她的末次月经日期是在2个月前。她不喝酒，不使用非法药物，也不吸电子烟或吸烟。患者和她的父母、姐妹以及她的宠物狗、猫和蜥蜴一起住在新英格兰的农村地区。她在一所以农业为重点的职业高中就读，在学校期间，她经常与海洋和农场动物互动。她的家族史包括外祖父的结直肠癌和肌萎缩性侧索硬化症，外祖母和母亲的憩室病，外祖母和叔叔的银屑病，堂兄弟姊妹的乳糜泻。她的父亲患有高脂血症，母亲有过一次流产（发生在妊娠早期）。

检查时，颞温为36.4°C，心率为112次/分，血压94/68 mmHg。体重为89.8 kg，体质指数（体重[kg]除以身高[m]的平方）为32.7。患者因为疼痛看起来苍白、疲倦和不舒服。黏膜干燥。无腹胀，左右侧下腹部有轻度压痛。皮肤无溃疡，无皮疹。

白细胞计数为10,690/μL（12~17岁儿童的参考范围，4500~10,700），血小板计数为188,000/μL ,血红蛋白水平为9.8 g/dL。血C反应蛋白水平为248.0 mg/L（参考范围，0.0~8.0），红细胞沉降率为71 mm/h（参考范围，0~20）。血电解质和葡萄糖水平正常，肾功能检查结果也正常。其他实验室检查结果见表1。严重急性呼吸综合征冠状病毒2检测结果为阴性。患者接受静脉输液、对乙酰氨基酚和昂丹司琼治疗，并收入本院。

住院第2日，血红蛋白水平为8.2 g/dL，患者输入了1个单位浓缩红细胞。行食管胃十二指肠镜（EGD）和结肠镜检查。

Maureen M. Leonard医师：在EGD上，距离门齿30 cm处有两个食管溃疡（图1A）。食管上段、中段和下段均正常。贲门、胃底和胃窦可见弥漫性轻度炎症（特征为红斑和质脆）（图1B）。十二指肠看起来正常。整个检查过程中均采集活检标本进行组织学评估。

当患者被置于手术台上接受结肠镜检查时，发现有大量鲜红色的血液从直肠流出。肛门和直肠指诊未发现出血来源。急诊腹部X线摄影未发现腹腔游离气体，开始结肠镜检查。结肠镜检查显示直肠和乙状结肠远端正常（图1C）。然而，随着结肠镜进一步探查乙状结肠，发现多个非梗阻性、大的、脆弱的深紫色病变并进行活检（图1D、1E和1F）。由于肠腔狭窄和病灶质地极脆，内镜无法通过，检查中止。

Mauney医师：患者被转至本院儿科重症监护治疗病房。在随后的2天内，再输入2个单位浓缩红细胞。开始泮托拉唑治疗。

Sjirk J. Westra医师：腹部和胸部计算机断层扫描（CT）（图2A至2D）显示，大肠壁不规则增厚，邻近脂肪密度异常增强，乙状结肠远端和直肠正常。肾脏可见多灶性斑片状低密度区。

Mauney医师：住院第5日，患者出现了心动过速和呼吸急促。血红蛋白水平为8.8 g/dL，血小板计数为67,000/μL。凝血酶原时间为17.3秒（参考范围，11.5~14.5），凝血酶原时间国际标准化比值为1.4（参考范围，0.9~1.1），活化部分凝血活酶时间为50.0秒（参考范围，22.0~36.0），血液D-二聚体水平> 10,000 ng/mL（参考范围，0~500）。其他实验室检查结果见表1。

Westra医师：胸部CT血管造影显示右肺远端中央充盈缺损，与肺栓塞一致（图2E）。还有大面积的右侧胸腔积液。

Mauney医师：进行了诊断检查。

鉴别诊断

Stacy A. Kahn医师：鉴别诊断过程是反复进行的。收集资料、分析、查漏补缺和修订、并提出鉴别诊断，这样的鉴别诊断框架是一种较为简单的方法，它提醒我们，在我们收集新信息和分析数据时，鉴别诊断经常发生变化，应该注意查漏补缺和修订。

收集信息

患者为16岁女孩，有肥胖、焦虑、ADHD病史，腹痛腹泻加重5周，进展为血性腹泻。粪便检查呈阴性，患者对环丙沙星治疗无应答。开始抗生素治疗3周后，患者出现厌食、体重减轻、恶心、呕吐、乏力、不适、头痛、轻度关节痛和肌痛。检查时，患者无发热，看起来疲劳、不适、苍白、黏膜干燥。她有下腹压痛，但无皮疹或黄疸。

分析

我们可以通过排除不符合患者临床情况的诊断来开始诊断过程。息肉和息肉病综合征、梅克尔憩室和血管畸形可以排除，因为这些疾病不会引起疼痛，也不引起体重减轻或全身症状。肠套叠可引起腹痛，但本例患者不太可能，因为它与关节痛、体重减轻或全身症状无关。过敏性紫癜可引起腹痛，并可伴有关节疼痛和体重减轻，但其显著特征是皮肤受累，该患者无皮肤受累。我们也可以排除幽门螺杆菌感染和消化性溃疡。这些情况会导致腹痛、体重减轻、恶心和呕吐，但没有腹泻或慢性症状。此外，幽门螺杆菌感染或消化性溃疡患者通常会出现反流症状和急性呕血或黑便，患者不会出现肌痛和关节痛。

查漏补缺

该患者最初的实验室评估显示白细胞计数升高，贫血，低白蛋白血症，血小板计数正常，转氨酶水平轻度升高，胆红素水平正常。C反应蛋白水平和红细胞沉降率明显升高。

提出鉴别诊断

炎症性肠病（IBD）患者——包括克罗恩病和溃疡性结肠炎——通常表现为血性腹泻、腹痛、厌食、体重减轻、恶心、呕吐、疲劳、不适和关节痛，对抗生素无应答。这些特征与该患者的症状相似。她的白细胞计数略升高、红细胞沉降率升高、贫血和低蛋白血症可能与IBD相符。然而，她的C反应蛋白水平高于IBD的常见水平，并且她没有血小板增多，这是IBD发作的典型特征。然而，IBD在可能的诊断列表上仍然排名靠前，有必要进一步评估，包括上消化道内镜和结肠镜检查。

考虑到C反应蛋白水平和红细胞沉降率升高，以及关节痛、疲劳和不适，其他慢性疾病（特别是风湿病）应纳入鉴别诊断。该患者以胃肠道症状为主，无关节炎、皮疹和发热，这不是风湿病的典型特征。其他实验室检查（包括抗核抗体和补体水平的检测）将很重要。

虽然粪便检查呈阴性，但仍应考虑感染，特别是人畜共患感染，因为患者在学校和家中接触过动物。然而，她没有发热、皮疹或者呼吸系统或神经系统症状。

像IBD一样，癌症可能与该患者观察到的许多体征和症状有关，包括厌食、体重减轻、疲劳和C反应蛋白水平显著升高。然而，她没有发热、盗汗或淋巴结肿大。

修订

入院后，患者接受了结肠镜检查，结果显示严重的结肠缺血¹。鉴别诊断应包括结肠缺血，这在儿童和年轻人中是一种相对罕见的诊断。结肠缺血的潜在原因包括感染，如2019年冠状病毒病、儿童多系统炎症综合征、结核病和脓毒症。由于患者曾接触过农业环境，我们应考虑与农业有关的毒素，如杀虫剂、灭鼠剂、蛇毒和蜘蛛毒素。药物引起的结肠缺血在儿童中很少报告，与使用非甾体类抗炎药、口服避孕药、抗精神病药物、非法药物、免疫抑制剂和血管收缩剂相关，该患者未服用过其中任何一种药物。心血管疾病和终末期肾脏病可引起结肠缺血，但与该患者的病史不符。

患者还接受了CT检查。除肠内表现外，肾脏可见斑片状低密度灶，提示缺血或脓毒性栓塞的可能性。

入院第5日，患者临床状况突然恶化，新发呼吸急促和心动过速。白细胞计数增加，贫血加重，血小板减少，转氨酶水平升高。活化部分凝血活酶时间延长，D-二聚体水平明显升高，但国际标准化比值相对正常。进一步的影像学检查提示肺栓塞。此时，多个器官（包括肺、肾、结肠，可能还有肝脏）有血栓性损伤或缺血的证据。弥漫性血管内凝血（DIC）应予以考虑，但国际标准化比值相对正常与此诊断不一致。而且，患有DIC时，疾病的严重程度会增加。值得注意的是，在活化部分凝血活酶时间延长的情况下，患者处于高凝状态。修订后的鉴别诊断应包括血液病，如出血障碍、巨噬细胞激活综合征、噬血细胞淋巴组织细胞增多症，以及风湿病，如系统性红斑狼疮、蛋白C或蛋白S缺乏、凝血因子Ⅴ莱顿突变、系统性幼年型特发性关节炎（斯蒂尔病）、血管炎和抗磷脂综合征（APS）。

总体而言，该患者有多器官系统急性缺血的证据，无神经、皮肤或心脏受累。她没有脓毒症、感染或癌症的表现。家族史包括自身免疫病（乳糜泻和银屑病）和妊娠早期自然流产。患者处于血栓形成的高凝状态，但没有DIC。这种不寻常的表现是如此严重和戏剧性，以至于是灾难性的。综合考虑这些因素，我认为此例患者的诊断是灾难性APS（CAPS）。

Stacy A. Kahn医师的诊断

灾难性抗磷脂综合征。

诊断检查

Sarah B. Mueller医师：直肠、乙状结肠和横结肠远端活检标本的组织学检查显示结肠黏膜正常，偶见隐窝扩张（图3A）。肿物邻近区域的横结肠活检标本显示明显的黏膜水肿、出血、扭曲的结肠隐窝和多个纤维蛋白血栓（图3B）。未发现与缺血性损伤相关的经典变化，巨细胞病毒和单纯疱疹病毒1型和2型免疫组化染色均为阴性。综上所述，这些发现与IBD不一致，相反提示血栓性疾病。

最初的血液标本在住院第2日被送往凝血实验室。凝血酶原时间在正常范围内（14.4秒），活化部分凝血活酶时间延长（53.6秒）。凝血因子Ⅹa检测结果为阴性，这表明肝素、低分子肝素、肝素类似物和凝血因子Ⅹa抑制剂的缺失。狼疮抗凝物检测呈阳性，且在患者血浆与正常血浆1:1混合时未显示校正，这表明存在抑制剂（例如狼疮抗凝物），而不是缺乏凝血因子。确证性六角相磷脂中和试验结果为阳性。总之，这些结果被认为是狼疮抗凝物阳性。然而，需要注意的是，患者入院时C反应蛋白水平大幅度升高。C反应蛋白可以与狼疮抗凝物试验和六角相试验的试剂中存在的磷脂结合，当C反应蛋白水平与该患者观察到的水平相似时，六角相试验已知有假阳性结果^2-5。抗心磷脂IgG和IgM，抗β2-糖蛋白I IgG和IgM，抗凝血酶原IgG，抗磷脂酰丝氨酸IgG和IgM，抗磷脂酰丝氨酸凝血酶原IgG和IgM检测均为阴性。

住院第5日，采集血液标本送往凝血实验室，以全面检测高凝状态的各项指标。凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间延长，两者都在1:1混合中得到校正。这些结果与凝血因子缺乏一致。凝血因子V、VII、XI和XII水平较低；天然抗凝蛋白C和抗凝血酶III水平较低；蛋白S水平为低-正常；凝血因子II、VIII、IX、X水平正常。这些结果提示肝功能障碍不断加重。虽然入院时肝功能检查结果仅为轻度异常，但在住院第5日晚些时候获得的标本显示天门冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶显著升高（表1）。活化蛋白C抵抗检测（主要用于筛选凝血因子V莱顿突变）正常，凝血酶原G20210A基因检测正常。在随后的检测中排除了遗传性蛋白C和抗凝血酶III缺乏。

由国际血栓与止血学会（International Society on Thrombosis and Haemostasis）提出的APS诊断标准要求在两份血液标本中进行狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体或抗β2-糖蛋白I抗体的实验室鉴定，并在经影像学证实的血栓事件或妊娠并发症后5年内间隔≥12周进行检测⁶。因此，在患者病程这一阶段，APS仅是初步诊断，需要至少12周后通过狼疮抗凝物或相关抗体确认。

医院诊治过程

Nora AlFakhri医师（儿科）：患者开始使用大剂量甲泼尼龙、静脉免疫球蛋白（IVIG）、利妥昔单抗和依库珠单抗治疗。住院第9日，转氨酶水平升高，凝血功能恶化，新发脑病和乳酸酸中毒；这些变化提示急性肝衰竭。患者再次接受影像学检查。

Westra医师：肝脏多普勒超声检查显示门静脉主干及其分支缺乏血流，提示闭塞性门静脉血栓形成（图4A）。腹部和盆部CT血管造影证实门静脉血栓形成，肠系膜上静脉、脾静脉、肠系膜下静脉、下腔静脉均有血栓形成（图4B和4C）。肝脏及左肾周围广泛缺血性梗死。

住院第9日获得的肝脏多普勒超声图像（图）显示门静脉主干（光标之间）缺乏血流，提示闭塞性门静脉血栓形成。在这张图像上唯一能看到的血流信号是下腔静脉和肝总动脉的肝内分支。肝周围有腹水和胸腔积液。同日获得的CT血管造影冠状位图像（图B）显示门静脉强化缺失（箭头），证实门静脉血栓形成。存在广泛的肝梗死和腹水，伴随持续性远端结肠炎（箭号）。门静脉期的图像（图C）显示肠系膜下静脉非闭塞性血栓的充盈缺陷（箭号），肠系膜下静脉引流发炎的结肠远端。2天后复查CT血管造影冠状位图像（图D）显示，在门静脉和下腔静脉之间的经颈静脉肝内门腔分流（TIPS）（箭号），在肠系膜静脉系统内有溶栓导管（箭头）。另一张冠状位图像（图E）显示增强的肠系膜上静脉内持续充盈缺损（箭号），表明有接近闭塞性的血栓。通过溶栓导管（导管头端位于脾静脉上游部分）注射造影剂获得的介入静脉造影检查（图F）显示TIPS通畅（箭号），脾静脉溶栓成功（SV），以及在脾门汇合处残留充盈缺陷（箭头）。造影剂未回流至肠系膜上静脉（星号）；无反流表明持续血栓闭塞。

AlFakhri医师：开始输入肝素。放置经颈静脉肝内门腔静脉分流支架（TIPS），行门静脉取栓及肠系膜上、下静脉导管辅助溶栓。然而，在住院第10日，脑病恶化，出现下消化道大出血。输入红细胞，停止肝素输入，并给予鱼精蛋白。软性乙状结肠镜检查未发现出血来源。患者接受了其他影像学检查。

Westra医师：CT血管造影发现内脏静脉床内残留血栓， TIPS需要移位，并在影像学引导下去除肠系膜上静脉和脾静脉血栓（图4D、4E和4F）。头部CT显示颅内静脉窦及左颈内静脉广泛血栓形成，磁共振血管造影证实了这些发现。

治疗策略讨论

Jonathan S. Hausmann医师：CAPS被认为是抗磷脂抗体与细胞表面结合的结果，这会激活内皮细胞、单核细胞和血小板，导致炎症、补体激活和血栓形成。抗磷脂抗体患者体内血栓的形成被认为是一个多次打击（multihit）过程⁷。抗磷脂抗体在血液中的存在是第一起事件，但抗体通常不会引起疾病，直到另一起事件发生。在CAPS患儿的登记队列中，最常见的第二起事件是感染（61%）。癌症（17%）、手术（7%）和狼疮发作（4%）是儿童CAPS的其他常见诱因⁸。儿童与成人相比，较有可能患有原发性APS （68% vs. 60%），而不是继发于结缔组织病的APS。儿童与成人相比，CAPS较可能是APS的第一表现（87% vs. 45%），感染较可能是灾难性事件的触发因素（61% vs. 27%）⁸。

根据患者的病史，她可能有几个发生CAPS的危险因素。她的母亲曾有早期流产；复发性早期流产是产科APS的特征。一些研究表明，人可能有APS的遗传倾向，特别是在一些HLA等位基因存在的情况下⁷。此外，患者最初的腹泻可能是通过接触动物而感染的，这可能是她血栓形成事件的触发因素。然而，她似乎没有与CAPS相关的结缔组织病；抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗Smith抗体、抗U1核糖核蛋白抗体、抗Ro抗体和抗La抗体均为阴性。

APS谱系疾病的治疗需要高度个体化，并针对患者的危险因素、抗体谱和疾病表现。血栓栓塞风险增加的因素包括狼疮、促进血栓形成的基因突变和传统的心血管危险因素⁹。在抗磷脂抗体中，狼疮抗凝物与凝血风险最高相关。然而，大量高滴度的抗磷脂抗体的存在会带来更大的血栓形成风险¹⁰。

最后，血栓性疾病的表现对指导治疗很重要。对于有抗磷脂抗体且无凝血史的患者，由于急性血栓的年发生率较低，一般不建议采用抗凝治疗进行一级血栓预防¹¹。对于有抗磷脂抗体和狼疮的患者，即使没有血栓形成史，小剂量阿司匹林也可能是有益的⁹。

对于有抗磷脂抗体和无诱因血栓形成史的患者（如APS患者），建议长期血栓预防。这些患者的标准治疗为华法林，使用华法林将国际标准化比值维持在2.0~3.0。直接口服抗凝剂似乎不能提供任何好处，并引起额外的风险¹²。动脉血栓形成患者可加用小剂量阿司匹林。

对于症状较严重的患者（如本例患者），其CAPS合并多器官血栓形成，治疗更加积极，涉及针对CAPS级联中的多个步骤。CAPS的治疗首先要解决任何已知的可能引发疾病发作的诱发因素（如为感染而服用的抗生素）。其他治疗包括灭活或消除抗体（血浆交换、利妥昔单抗或IVIG）、减轻炎症（糖皮质激素或IVIG）、防止补体激活（肝素或依库珠单抗）和减少血栓形成（肝素）。

虽然缺乏指导儿童CAPS治疗的随机试验数据，但治疗通常由三联疗法组成，包括糖皮质激素、抗凝和血浆交换或IVIG。在CAPS患者的登记队列中，所有接受三联疗法的儿童都在灾难性事件中生存下来，而在整个儿科队列中，26%的患者死亡¹³。最近，利妥昔单抗（一种抗CD20单克隆抗体）和依库珠单抗（抑制补体激活）已被用于治疗CAPS患儿，据报告疗效良好¹⁴。

对于该患者，一旦诊断为CAPS，就开始使用甲泼尼龙、IVIG、利妥昔单抗和依库珠单抗治疗。抗凝治疗似乎被推迟了，可能是因为担心出血。在门静脉和肠系膜血管中发现额外的血栓后，开始输入肝素。

随访

AlFakhri医师：患者接受了连续头部CT和胸部、腹部和盆部的CT血管造影检查，未见血栓或梗死恶化的证据。然而，在住院第26日，肠内营养时出现腹痛，并再次发生下消化道大出血。

Westra医师：腹部和盆部CT血管造影显示腹腔内有游离气体，提示结肠缺血导致穿孔。

AlFakhri医师：由于结肠穿孔，我们进行了结肠次全切除术，并制作了哈特曼袋（Hartmann’s pouch），进行了回肠造口术。术后，开始使用低分子量肝素作为华法林治疗的桥接治疗。在随后的几周内，重新开始肠内营养，没有出现进一步的结肠缺血症状。

Mueller医师：入院六周后，狼疮抗凝物检测结果呈阴性，抗心磷脂IgG和IgM检测以及抗β2-糖蛋白I IgG和IgM检测结果也呈阴性。在C反应蛋白水平升高的情况下，最初的狼疮抗凝物检测结果可能是假阳性。或者，复查狼疮抗凝物可能为阴性，因为使用甲泼尼龙、IVIG、利妥昔单抗和依库珠单抗进行了积极、早期治疗。患者继续接受CAPS治疗，包括已过渡到泼尼松的甲泼尼龙。入院9周后，患者出院至康复机构。

入院5个月后，复查狼疮抗凝物最初呈阳性，但在1:1的混合中显示校正，在华法林治疗导致凝血因子缺乏的情况下，这种结果是符合预期的。确证性六角相试验结果为阴性。抗心磷脂IgG和IgM以及抗β2-糖蛋白I IgG和IgM检测均为阴性。复查影像学显示静脉窦血栓形成和肺栓塞消退，TIPS和内脏循环通畅。患者继续接受小剂量泼尼松、利妥昔单抗和华法林。医生还计划将造口术还纳。

最终诊断

灾难性抗磷脂综合征。

作者信息

Stacy A. Kahn, M.D., Maureen M. Leonard, M.D., Sjirk J. Westra, M.D., Jonathan S. Hausmann, M.D., and Sarah B. Mueller, M.D., Ph.D.
From the Department of Pediatrics, Boston Children’s Hospital (S.A.K., J.S.H.), the Departments of Pediatrics (M.M.L.), Radiology (S.J.W.), Medicine (J.S.H.), and Pathology (S.B.M.), Massachusetts General Hospital, and the Departments of Pediatrics (M.M.L.), Radiology (S.J.W.), Medicine (J.S.H.), and Pathology (S.B.M.), Harvard Medical School — all in Boston.

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