NEJM：中心静脉导管相关血流感染的预防

诸多内外科疾病治疗过程中需要长期静脉输液、使用广谱抗生素、癌症化疗药、危重症疗法、居家使用抗生素、全胃肠外营养或血液透析。对于上述治疗，中心静脉导管可提供安全可靠的血管通路。虽然这些器械对于患者治疗至关重要，但它们也存在感染风险。中心静脉导管相关血流感染（CLABSI）可能会增加抗生素暴露、住院时间、医疗费用和死亡风险。

在一家郊区大型三级医院开展的研究纳入了接受中心静脉置管的1132例重症监护病房（ICU）患者，结果表明上述问题非常严重。CLABSI与未经校正的ICU住院时间（中位数，24天 vs. 无CLABSI患者为5天；P<0.001）、住院时间（中位数，45天 vs. 11天；P<0.001）、死亡率（51% vs. 28%，P=0.001）和住院总费用（83,544美元 vs. 23,803美元，P<0.001）显著增加相关。对可能影响费用和住院时间的其他因素进行校正后，CLABSI导致费用增加11,971美元（95%置信区间[CI]，6,732美元~18,352美元），ICU住院时间增加2.41天（95% CI，0.08~3.09），住院时间增加7.54天（95% CI，3.99~11.09）。尽管感染导致费用增加这一点几乎没有争议，但报告的超额死亡率却各不相同。然而，一项包含18项研究的最新荟萃分析显示，与无CLABSI患者相比，CLABSI患者的死亡风险增加（比值比，2.75；95% CI，1.86~4.07），这一结果再次证实一项较小型荟萃分析的结果。

CLABSI带来巨大的疾病和死亡负担，而且文献显示这些感染通常可以预防，因此CLABSI很容易成为改进医院表现时所针对的问题。事实上，CLABSI发生率已成为医院质量和患者安全的替代指标，美国联邦医疗保险和医疗补助服务中心（Centers for Medicare and Medicaid Services，CMS）也根据这一指标，在患者入院后发生CLABSI的情况下，拒绝为医院拨发医疗费用。因此，过去20年间，一些政府、公共卫生和专业组织非常努力地支持和推动关于CLABSI预防策略的循证指南，也就不足为奇了。这些努力成功降低了全国ICU、急症监护病房、烧伤科病房、新生儿ICU和肿瘤科病房的CLABSI发生率。据美国疾病控制和预防中心（CDC）报告，从2001年至2009年，各类ICU的CLABSI发生率下降了58%。另一项分析显示，CLABSI发生率下降了50%以上，从2004年的每1000导管日2.5例感染下降至2013年的每1000导管日0.76例感染。在纳入美国密歇根州103个ICU的密歇根Keystone ICU项目中，CLABSI发生率持续下降。

可能也有另外一些因素促进了CLABSI发生率下降，包括CLABSI定义的变化和公共政策的变化。全国较低的CLABSI发生率持续至2020年年中，当时COVID-19疫情导致了感染率大幅上升，一项研究显示，在疫情发生后的前几个月，一个医疗系统中12个州78家医院的CLABSI发生率上升了51%。

本综述重点关注有高质量证据证明可降低CLABSI发生率的具体策略，并探讨CLABSI定义和公共政策变化是如何在未改善临床结局的情况下间接促进了感染率降低。此外，由于COVID-19疫情期间的CLABSI发生率增加暴露出一些感染预防策略的弱点，因此本文重点介绍在医疗条件不断变化的情况下更具韧性的策略。

CLABSI定义

美国全国医疗安全网（National Healthcare Safety Network，NHSN）属于CDC，是广泛使用的医疗相关感染追踪系统。NHSN将CLABSI定义为在抽血培养日期前48小时之前接受中心静脉置管的患者发生的实验室确诊血流感染，且未发现菌血症或真菌血症的其他来源。该定义是基于监测而非临床表现，未提出关于感染症状和体征的要求。由于通常很难确定血流感染是与中心静脉导管本身相关，还是有继发感染源（如腹腔脓肿或肺炎），因此NHSN的CLABSI定义可能会高估中心静脉导管相关感染的真实发生率。NHSN网络之所以使用这一监测定义，是因为它很容易应用于追踪CLABSI发生率具有重要意义的医院区域。如果这一定义得到统一应用，它将提供关于机构CLABSI趋势的有用信息。

导管相关性血流感染（CRBSI）是用于诊断和治疗的临床定义。这需要进行特定实验室检查，以准确确定导管是血流感染的源头。除满足监测定义（即CLABSI）的标准外，CRBSI定义还包括抽血培养时的感染症状和体征（如发热、白细胞计数升高、导管出口发红），而且可能受到其他各种因素影响，如导管移除、实验室资源（如定量血液培养或阳性报警时间）、导管尖端送检培养等。CRBSI发生率不用于监测，因为确定导管为血流感染源的过程非常复杂，因此广泛应用于流行病学目的具有挑战性。

尽管CLABSI和CRBSI之间存在细微但明显的区别，但这两个术语经常被互换使用，这可能导致数据解读更加复杂。在本综述中，我将讨论使用CLABSI和CRBSI作为结局衡量指标的研究，同时也承认CLABSI定义不太准确，可能会影响证据效度。

发病机制

了解CRBSI发病机制对于制定针对病原体进入途径的预防策略至关重要。导管污染有四种途径（图1）。第一种途径，置管部位的皮肤病原体可进入导管皮肤通道，并沿着导管外表面向尖端迁移。这一情况最常发生于置管后7天内，一般认为发生在置管时。如果导管敷料下的皮肤部位不经常消毒，该部位微生物密度会随时间推移而增加，这样也会造成置管部位污染。

第二种途径，操作导管接口时可能发生导管腔内污染。病原体进入器械的腔内表面，它们在此附着并形成生物膜（附着在细胞外聚合物基质中的微生物群体），进而导致持续感染和血行播散。 这种污染通常发生在置管7天之后，与导管护理和维护，以及操作或接触导管次数相关。

第三种途径，也是较少见的一种情况是，导管可能因另一感染灶（如肺炎或尿路感染）引起的继发性血流感染而受到血源性污染。细菌黏附在形成的生物膜上，并附着在导管内腔。最后一种途径，在极少数情况下，受污染的输液可污染导管（如大规模发生导管冲洗液污染时。对CRBSI发病机制的了解为制定预防策略提供了依据。

CRBSI危险因素

尽管过去20年间，为减少CRBSI所做的大部分努力都集中在被视为高风险环境的ICU，但现在大多数CRBSI都发生在ICU以外的病房和门诊。一些感染预防策略的关注点不是ICU等CLABSI风险较高的医院区域，而是旨在降低与患者、医务人员或器械特征相关的CRBSI具体危险因素（表1）。增加感染风险的患者特征包括与血液系统恶性肿瘤相关的免疫力低下、中性粒细胞减少、营养不良、置管前长时间住院、严重烧伤、体质指数（体重[kg]除以身高[m]的平方）超过40以及婴儿早产。

增加风险的医务人员特征包括：在紧急状况下置管、未完全遵循无菌操作、多次操作导管、护士/患者比例低以及未移除不必要的导管。最后，与风险相关的器械特征包括制造导管的材料、置管部位、导管腔数量和置管指征（如血液透析或肺动脉导管）。CLABSI的大多数预防策略都针对医务人员和器械特征，这些特征比患者特征更易于采取措施。

证实有效的预防策略和器械

核查表

表2列出了已证实可降低CLABSI发生率的预防策略和器械。例如，核查表包括通过标准感染预防措施和无菌操作技术置管的具体步骤。核查表通常从手卫生开始，列出与感染控制相关的所有步骤，包括穿隔离衣、戴手套、戴口罩、铺覆盖患者全身的无菌单、用消毒剂将患者皮肤消毒。现已证明核查表可提高置管时对感染控制措施的依从性，并降低感染发生率。核查表通常由直接观察操作的人员填写。该方法有助于置管团队人员将注意力集中在核查表的细节上，使他们不易遗漏细小但重要的步骤。

置管器械包或专用车

事实证明，使用全面的置管器械包或专用车可降低CRBSI风险，因为它们确保成功置管所需的所有物品都在一处，因此便于医师正确操作，减少错误。例如，如果消毒剂在置管器械包中或专用车上，置管医师就无需选择正确的皮肤消毒剂（选择氯己定，而非聚维酮碘）。置管器械包应包含完成这一无菌操作所需的全部物品，包括隔离衣、手套、口罩、无菌单和消毒剂，以及置入和固定导管所需的局部麻醉剂、针头、套管针、导管和缝线。

手卫生

中心静脉置管前的手卫生是感染预防项目的重要组成部分。手卫生可采用传统的肥皂和水冲洗技术，也可采用含酒精的免冲洗技术。如果手上无明显污垢，则首选含酒精消毒剂。使用含酒精消毒剂时应遵循制造商指南。一般在掌心注入3~5 mL，然后用力全面涂抹，确保双手各个表面都覆盖消毒剂。各个表面通常在20秒内完全干燥。在血管导管置管、更换、连接、维护和更换敷料前后，必须保持手卫生。在操作中心静脉导管时戴手套并不表示无需注意手卫生。如果戴手套前未清洁双手，手上的微生物可能转移到手套外表面。

最大限度采取无菌屏障措施

最大限度采取无菌屏障措施指的是戴口罩、工作帽、无菌隔离衣、无菌手套，并且铺覆盖患者全身的大无菌单。与仅戴无菌手套和使用小无菌单相比，置管过程中最大限度采取无菌屏障措施与CLABSI发生率降低相关。

氯己定醇消毒皮肤

多项随机研究显示，使用氯己定醇消毒的CLABSI发生率低于使用聚维酮碘消毒，因此置管时使用含至少2%葡萄糖酸氯己定的氯己定醇制剂消毒皮肤已成为标准操作。虽然两种消毒剂均具有广谱抗菌活性，但氯己定具有更好的临床防护效果，这可能与氯己定的以下特征相关：作用更迅速、与酒精混合后干燥时间更短、暴露于血液和体液后仍有持续活性，以及在置管部位的残留效果更长。现有证据支持使用氯己定醇制剂，而不是其水性竞争产品。

置管部位选择

为降低ICU内的CRBSI风险，锁骨下静脉是首选置管部位。在ICU以外，不同置管部位的感染风险差异不太明显。置管部位对CRBSI风险的影响在一定程度上与置管部位皮肤菌群密度相关。与经成人锁骨下或颈内静脉置管相比，经股静脉置管的细菌定植率更高，而且在一些研究中，经股静脉置管与更高的CRBSI发生率相关。一项随机对照试验比较了3个置管部位，结果表明，与经股静脉或颈内静脉置管相比，经锁骨下静脉置管与较低的复合终点（CRBSI和有症状深静脉血栓）风险相关。然而，经锁骨下静脉置管与气胸和锁骨下动脉插管等机械并发症风险增加相关。权衡置管的感染性和非感染性并发症风险和益处时，应考虑机械并发症的可能性。

选择置管部位时应考虑患者舒适度、固定导管能力、维持无菌技术以及患者具体因素，如凝血病、解剖结构复杂性和原有导管。对于可能需要进行血液透析的患者，锁骨下静脉有狭窄风险，因此应避免该部位。选择置管部位时应考虑是否有床旁超声设备和置管医师经验，还应考虑感染风险。

氯己定敷料

含氯己定的敷料已被证明可降低CLABSI风险，应常规用于2月龄以上患者。敷料分两种类型：带氯己定凝胶涂层的透明敷料，以及浸渍氯己定的弹性敷料。氯己定敷料覆盖导管出口部位，针对导管腔外污染途径降低感染风险，可在该部位产生长达7天抗菌活性。固定到位后，此类敷料所需的更换频率比标准敷料低。对于通路部位愈合良好的患者，尚不清楚氯己定敷料可否带来额外益处。

氯己定擦浴

数项纳入成人和儿童的随机试验已明确每日氯己定擦浴在预防重症患者CLABSI方面的作用。但每日氯己定擦浴对于其他患者人群的作用不太明显。一项纳入普通内科和外科病房患者的研究表明，每日氯己定擦浴与CLABSI发生率显著降低相关。然而，该研究中已知携带耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的一些患者接受了莫匹罗星去定植治疗，因此很难辨别单独使用氯己定擦浴的作用。还有关于癌症患者采用氯己定擦浴的研究。一些对此类患者开展的研究表明，每日氯己定擦浴可降低成人CLABSI发生率，但在儿童中却未观察到类似益处。

抗生素和消毒剂浸渍导管

氯己定-磺胺嘧啶银或米诺环素-利福平浸渍导管已被研究了二十多年，并被证明在降低CLABSI风险方面非常有效。这些导管刚推出时比标准导管昂贵，由于成本效益比不理想，因此未得到广泛采用。多年来，这些导管的成本不断降低，因此已被推荐用于遵守基本预防措施后CLABSI发生率仍较高的医院病房或特殊患者人群。评估抗生素和消毒剂浸渍导管效果的研究有许多是在氯己定消毒皮肤成为标准操作之前开展。一些数据提示，对于CLABSI发生率很低的患者病房，使用抗生素浸渍导管可能没有额外益处。

目前尚无评估氯己定消毒皮肤、抗微生物剂浸渍导管和含氯己定敷料综合效果的研究数据，因此无法确定是否所有措施都有必要，也无法确定每项措施的单独作用。由于缺乏相关数据，因此目前并未推荐对所有患者常规使用抗微生物剂浸渍导管。

含消毒剂的导管接口和导管帽

导管接口和导管帽污染一直被认为是CLABSI的来源之一。对导管接口和导管帽进行人工消毒一直是“消毒导管帽（scrub the hub）”运动的主题，该运动主张使用消毒剂（如酒精或氯己定）擦洗导管接口或导管帽10至15秒，之后等其干燥后再置管。需要快速置管时，15秒以上的干燥时间可能无法实现，因此开发含消毒剂的连接器或导管帽保护器。这些保护器会在消毒剂（通常是酒精）中持续不断地对导管接口或导管帽进行被动消毒，因此未通路部位提供物理屏障和化学消毒。

数项研究表明，含消毒剂的导管接口和导管帽可降低CLABSI风险。然而，尽管这些器械得到了高质量证据支持，但目前并不认为它们优于被视为基本操作的人工消毒，因此未被推荐常规使用⁴。使用含消毒剂的保护帽时，人工消毒导管接口是否有额外益处尚不清楚。

非临床因素与CLABSI

公共政策

2008年，为鼓励医院加强感染预防措施，对于患者入院时并不存在的医院获得性感染，CMS不再拨发医疗费用。这一政策变化实质上是将医疗系统获得性CLABSI的成本转嫁给了医院或者护理或康复机构。有数项研究分析了这些经济惩罚对医院CLABSI发生率的影响。一项研究显示并无影响，另一项研究显示感染率有所下降，第三项研究显示感染率无变化，但医务人员的编码模式发生变化，他们编码时越来越多地将感染归类为入院时已经存在。这些研究结果提示，经济惩罚可能会改变行为模式。一个令人担忧的问题是，这些政策可能会刺激医务人员不再为导管的患者安排血培养。减少检测可降低检出率，改进医院表现，但与此同时临床结局无变化。

除2008年提出的经济惩罚外，美国一些州还通过了要求公开报告医院获得性感染率的法律。2004年，只有4个州有此类要求，但到了2022年，已经有38个州和地区规定必须公开报告感染率。目前还很难确定这些政策对临床医疗的影响，但它们确实（通过设计）给医院管理者施加了降低机构CLABSI发生率的压力。这种压力可能带来意想不到的后果，如CLABSI定义或检测方式发生变化。

追踪方法

CLABSI发生率不仅取决于使用的定义，还取决于追踪方法。随着时间推移，上述任何一项的变化都会改变数据解读。在NHSN提出的CLABSI定义中，有一个要素是未发现菌血症的其他来源，这一点非常主观。目前的政策将CLABSI发生率公开报告和经济惩罚挂钩，这可能会刺激医院非常细致地查找菌血症的其他来源，而实施上述政策之前医院并不会这样做。过去的CLABSI定义可能会高估感染的真实发生率，而目前的追踪策略在将菌血症归因于其他感染源的情况下，可能会低估CLABSI发生率。即使严格遵循NHSN定义，数据也提示不同评估人之间的可靠性很低。

2013年，CDC又增加了一类实验室确诊的菌血症——黏膜屏障损伤。这一更改的目的是，对于中性粒细胞减少症或移植物抗宿主病患者，防止将胃肠道微生物引起的菌血症归类为CLABSI。引入这一新类别是为了提高收治大量癌症患者的机构之间CLABSI发生率可比性。研究表明，单独考虑黏膜屏障损伤导致的菌血症时，CLABSI发生率有所下降。因此，虽然2013年后的CLABSI发生率降低可能反映了临床结局的实际改善，但CLABSI分类变化也有可能是导致报告发生率降低的原因。因此难以确定临床结局的实际改善程度和CLABSI分类变化产生的影响。

COVID-19疫情与CLABSI

COVID-19疫情对美国医疗系统造成了破坏性影响，造成医院资源紧张，医院员工疲惫不堪。疫情导致常见病患者的住院人数骤减，并导致住院患者的病情严重程度大幅提高。此外，医务人员在疫情期间承受压力，且目前仍持续承受压力。由于在COVID-19疫情高峰期，患者和医务人员方面的CLABSI危险因素发生很大变化，因此CLABSI发生率增加也就不足为奇了。然而，令人惊讶的是，CLABSI发生率在疫情期间上升得如此之快、如此之高，一项研究报告称发生率上升了325%。

CLABSI发生率上升在很大程度上归因于中心静脉导管护理和维护方式的变化，此外也与医务人员方面的危险因素相关。护理方面的一些变化是由于资源（例如用于氯己定擦洗的氯己定湿巾）短缺，另外一些变化则是由于未减少感染暴露和风险，医务人员减少了与患者接触的时间。在一个大型医疗系统中，感染预防团队就COVID-19疫情开始后的操作变化提供了定性反馈，其中包括氯己定擦浴减少、对导管和管路的床旁检查减少（因为在走廊放置了超长管路和静脉泵）、患者俯卧妨碍更换导管敷料，符合消毒规程（用消毒剂人工擦洗导管接口15秒）的导管操作减少。影响CLABSI发生率的另一个因素是，由于患者数量增加，出差护士（traveling nurse）和医师人数也随之增加，而他们可能不熟悉所在单位的标准预防措施。

COVID-19疫情暴露了CLABSI预防系统的其他漏洞，当时NHSN停止收集2020年1—6月的数据，原因是疫情毒株和感染预防专业人员有限。几十年来，NHSN一直是CLABSI监测的基础，有超过25,000家医院参与其中。数据收集工作的中断阻碍了各机构之间的比较，也使各机构无法评估COVID-19疫情对本机构CLABSI发生率的影响。要正确应用NHSN的复杂CLABSI定义，需要经过大量教育和培训。因此，由新人员替补被分配到其他更重要任务的感染预防专业人员几乎是不可能的。

这一问题凸显出我们需要制定新的、更简单的定义，以便利用人工智能和电子病历对CLABSI发生率进行计算机化采集。这个更简单定义可以涵盖各类血管导管（包括外周静脉导管、中心静脉导管和动脉导管）患者的所有医院获得性菌血症。采集所有医院获得性菌血症病例的好处在于，与上述其他导管相关的血流感染并不少见。由于目前只要求报告CLABSI，因此整个问题严重程度尚不可知。将更简单定义与电子解决方案相结合，可在各种医疗条件下达到高度可靠性。

结论

过去二十年间，通过采用新技术、新策略和不断强化行之有效的感染预防措施，我们在降低CLABSI发生率方面取得了巨大成功，同时也认识到，由于公共政策和追踪方法的改变，感染率降低可能有一部分是人为造成的。尽管取得了这一成功，我们仍应保持谨慎，因为过去20年间的CLABSI发生率降低和监测数据收集能力在COVID-19疫情开始后3个月内都消失不见了。我们为预防CLABSI而建立的系统显然很脆弱，很容易受到医疗环境压力的影响，尤其是对医务人员的压力。

我们需要设计有韧性的感染预防流程，以应对不断变化的环境条件和不确定事件。虽然持续加强核查表等预防措施是有效的，但它依赖于有限的工作人员，而在医疗系统资源紧张的情况下，这些工作人员可能有其他更重要任务。现在是时候考虑将不依赖于医务人员即可有效发挥作用的现有全部CLABSI预防策略相结合了。更坚定地使用在CLABSI预防项目中已被证明有效的技术（如消毒剂浸渍导管、含氯己定的敷料以及为置入的每根中心静脉导管配备含酒精的保护帽）可能是合理方法，虽然尚不明确每项措施是否必要。感染预防系统目前依赖回顾性数据发现问题，且无法实时应对新情况带来的需求，因此在系统中增加冗余可提高系统可靠性和韧性。虽然我们尚不明确各项策略分别发挥的作用，但将它们相结合基本不会增加成本，而且可增加CLABSI预防项目的冗余度，降低下一次意外事件破坏几十年来所取得CLABSI预防成果的风险。