NEJM:肿瘤溶解综合征

肿瘤溶解综合征是一种病理生理状态，当恶性细胞被破坏并伴随大量细胞内容物（包括核酸）释放时，机体维持电解质-尿酸平衡的能力将不堪重负，从而引发该综合征。该疾病早在百余年前已有记载，其后果、预防措施、治疗方案及预后情况则于二十世纪六十年代被首次报道。直至1975年，仍有部分医师将高磷血症-低钙血症视为肿瘤溶解所引起的不为人知并发症。随着抗肿瘤疗法的持续发展，肿瘤溶解综合征已成为癌症治疗中难以预测且日益重要的环节。本文将系统回顾该综合征的流行病学特征、病理生理学机制、危险因素、预防措施及治疗方案，并探讨其随着新型疗法不断涌现而呈现出的变化趋势。

流行病学

肿瘤溶解综合征最常见于接受强化诱导治疗的大体积、对化疗敏感的血液系统恶性肿瘤患者（如高度增殖性淋巴瘤和急性白血病）。目前报道的该综合征发生率各异（5%~70%），取决于报道时期、基础癌症类型及定义标准。该综合征也见于一些难以预测的临床状况：属于自发性疾病，隐匿性癌症的表现，与糖皮质激素相关，发生于传统上对化疗不敏感的癌症患者，以及出现在放疗后。该综合征可能与噬血细胞性淋巴组织细胞增多症或弥散性血管内凝血并存。在复杂临床情境中，肿瘤溶解综合征可能干扰疾病诊断，需及时识别且可能需要紧急治疗。治疗潜在或确诊癌症患者的医护人员必须了解该综合征当前涵盖的范围。发生肿瘤溶解综合征可能会延长住院时间、增加治疗成本，并导致有临床意义的并发症及超额死亡率。早期识别该综合征有望改善临床结局。

尽管肿瘤溶解综合征的发生率和严重程度可根据肿瘤类型与体积、诱导方案强度、治疗前实验室指标及肾功能等因素进行合理预测，但细微差异仍会影响风险预测，尤其是采用新型疗法时。对于病情严重到需住院接受初始抗肿瘤治疗的癌症患者，均应考虑风险评估与监测。文献中不乏肿瘤溶解综合征发生于风险本应微乎其微患者的病例。对于此类病例，如果能进行基线评估和随访，则有可能识别出在预料之外发生肿瘤溶解综合征的患者。表1列出了最常伴发肿瘤溶解综合征的癌症及治疗方案。

病理生理学机制

人体电解质水平需维持在极窄范围内，以保障关键生理过程的安全运行，例如胰岛素调节、激素分泌以及动作电位在肌纤维和传导组织中的传播。正常波动可通过代偿性稳态机制（主要是肾脏机制）迅速纠正。在接受抗肿瘤治疗的患者中，轻度细胞溶解可能引发一过性代谢改变，但不会产生重要生理后果。然而，快速且广泛的肿瘤溶解可能引发急性严重生理后果，极端情况下可致死（图1）。肿瘤溶解综合征致死风险增高的主要原因是重度急性高钾血症和低钙血症引发的心脏并发症，尤其见于有合并症的患者。

肿瘤溶解综合征相关急性肾损伤的机制复杂、涉及多因素且尚未完全阐明，其主要归因于高尿酸血症和高磷血症的直接影响。基线肾功能障碍或肾前性氮质血症及使用肾毒性药物会增加急性肾损伤风险。尿酸在血浆中的溶解度低，高尿酸血症程度可预测癌症患者发生急性肾损伤和肿瘤溶解综合征的风险。传统观点认为肾损伤源于尿酸结晶沉积并阻塞肾小管，但动物模型研究表明，结晶依赖性机制不足以解释急性肾损伤。此外，尽管癌症患者的尿酸水平与肌酐水平之间的关联几乎呈线性，但尿酸水平下降与肌酐水平下降之间的快速动力学关联提示，尿酸沉积并非急性肾损伤的主要直接原因。

其他复杂的间接机制（与结晶无关）可能具有重要意义。肿瘤溶解期间，细胞外组蛋白水平明显升高，且升高程度与急性肾损伤严重程度相关。可溶性尿酸可上调促炎细胞因子（如细胞内黏附分子1），这些细胞因子通过Toll样受体4激活先天性免疫。黄嘌呤溶解度低于尿酸，但肿瘤溶解综合征患者尿液中已观察到具有潜在肾毒性的黄嘌呤结晶。

高磷血症既可直接导致肾损伤，也可通过结合离子化钙的方式引发急性低钙血症及肾小管内磷酸钙沉积，进而间接导致肾损伤。低钙血症可能诱发手足搐搦、癫痫发作及心律失常（可能通过延长QT间期导致尖端扭转型室性心动过速）。有合并症的肿瘤溶解综合征住院患者，其心律失常及院内死亡风险升高。危重患者的急性肾损伤与并发症风险增加、死亡率上升及治疗复杂性增加相关。预防或减轻该人群的急性肾损伤影响，可降低医疗成本并改善院内及远期结局。

肿瘤溶解综合征的临床及实验室诊断标准由Cairo和Bishop于2004年提出，后经Howard等人修订（表2）。可采用Cairo-Bishop标准（表3）或美国国立癌症研究所《不良事件通用毒性标准》（Common Toxicity Criteria for Adverse Events），结合个体临床及实验室结果评估肿瘤溶解严重程度。

预防措施与治疗方案

肿瘤溶解综合征的预防与治疗目标是在维持细胞外液量的同时，预防或减少严重或危及生命的电解质紊乱及急性肾损伤。为实现这些目标，我们提出若干关键措施。

风险分层

制定基于风险的预防和监测策略有助于早期发现肿瘤溶解综合征。表1列出了肿瘤溶解综合征发生风险最高的癌症及治疗方案，但风险预测可能很复杂，有时甚至具有误导性。例如，目前已有报道指出，某些被认为固有风险较低的肿瘤患者接受细胞毒性治疗及数类靶向疗法后，有关于肿瘤溶解综合征的个体病例或小型病例系列（补充附录表S1，补充附录随本文全文可在NEJM.org获取）。高肿瘤负荷的替代指标（高尿酸血症、白细胞增多及乳酸脱氢酶升高）与高龄均为风险的独立预测因素。然而，传统高危肿瘤采用当前治疗方案（如采用剂量调整的输注方案治疗伯基特淋巴瘤，或采用去甲基化药物联合维奈克拉治疗急性髓系白血病）后，其发生肿瘤溶解的风险似乎低于采用既往更高强度治疗方案后。靶向治疗的广泛应用也改变了风险格局。对于存在有临床意义肿瘤负荷及合并症的住院患者，即使在肿瘤溶解综合征方面属于固有低危癌症，仍应保持警惕（需在基线时及治疗后进行适当实验室评估）。隐匿性或临床可见但未治疗的癌症患者如果出现轻度肾前性氮质血症及相关高钾血症，可能是既往未被察觉的自发性或糖皮质激素所致肿瘤溶解的征兆。

预防措施

基线评估与准备工作

诱导治疗前的准备工作需测定基线时的尿酸、钾、磷水平及肾功能（血液系统恶性肿瘤或生殖细胞肿瘤患者还需测定乳酸脱氢酶水平）。需全面评估当前使用及预期未来会使用的，可能诱发或加重急性肾损伤的药物（如非甾体抗炎药、血管紧张素转换酶抑制剂与血管紧张素受体阻滞剂、某些抗生素，可能还有放射学检查造影剂）。可能的情况下，应考虑在预期风险期间可否暂停用药或使用替代药物，尤其是对于基线时肾功能障碍的患者。需注意潜在的药物相互作用（例如唑类抗真菌药对维奈克拉半衰期的影响），并进行适当剂量调整或毒性监测。

尿酸预防措施

细胞被破坏后会释放嘌呤核酸，这些核酸经代谢转化为次黄嘌呤和黄嘌呤，最终生成尿酸（图2）。别嘌醇和非布司他均为黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制尿酸生成的方式降低血浆尿酸水平。两项随机对照试验比较了别嘌醇与非布司他，结果未显示任一药物具有优效性。基于成本和临床应用经验，别嘌醇是首选口服药物，非布司他通常用于对别嘌醇过敏的患者。对于肌酐清除率降低的患者，建议两种类药物均需减量。使用黄嘌呤氧化酶抑制剂极少引发黄嘌呤结晶性肾病。对于低危血液系统恶性肿瘤门诊患者，需在基线时对肿瘤溶解进行实验室检测，并给予7~10天别嘌醇治疗。第一周期治疗启动后24~48小时通常需要再次对肿瘤溶解进行检测，同时监测患者是否有轻度代谢异常；监测工作持续至相关异常完全消退。

尿酸氧化酶可将尿酸转化为溶解度更高的代谢产物（尿囊素），但在人体内不具有功能活性。拉布立海是一种重组尿酸氧化酶，其降低尿酸水平的速度超过黄嘌呤氧化酶抑制剂，但在对肿瘤溶解的预防或治疗中，并未明确降低肾脏并发症的风险。约1%的患者使用拉布立海后出现超敏反应或过敏性反应，此前使用过该药物的患者中有高达18%检测出中和抗体。尽管拉布立海说明书中的推荐剂量是根据体重计算的剂量（0.2 mg/kg体重，每日给药，最多5天），但大量前瞻性数据表明，单剂1.5~7.5 mg剂量可使大多数患者体内的高尿酸血症在24~36小时内消除。必要时可考虑增加用药剂数。拉布立海在体外仍具有活性，应将尿酸样本收集到于预冷肝素抗凝管中，在冰水中转运，并在4小时内完成分析，以避免检测值虚假偏低。

患高度增殖性肿瘤（例如白细胞计数>50,000/μL的急性髓系白血病，白细胞计数>100,000/μL的急性淋巴细胞白血病、伯基特白血病和高级别Bor T细胞淋巴瘤），并且基线尿酸水平超过8 mg/dL（476 μmol/L），肌酐水平超过基线水平或正常范围上限1.5倍的患者，可考虑接受拉布立海预防性用药。对于输注大量液体存在困难的患者（如患心力衰竭或慢性肾病），也应考虑接受拉布立海预防性用药。

拉布立海发挥活性过程中会产生过氧化氢这一副产物（图2），而过氧化氢会引发氧化应激。对于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症患者，此副产物可能导致溶血性贫血、高铁血红蛋白血症或两者皆有。因此，已知G6PD缺乏症患者禁用拉布立海。相关的高铁血红蛋白血症或溶血性贫血通常为轻度，但单次用药后也可能出现重度病例。亚甲蓝可用于治疗高铁血红蛋白血症，因其能催化将高铁血红蛋白还原为血红蛋白的反应。然而，理论上，对G6PD缺乏症患者使用亚甲蓝可能加剧该过程，或通过增加红细胞氧化应激导致溶血58。替代疗法包括葡萄糖和抗坏血酸。文献报道过在此类情况下采用换血疗法。G6PD缺乏症的高危人群（如地中海或非洲血统者）用药前应进行筛查。在溶血或高铁血红蛋白血症急性发作期间检测G6PD水平可能导致结果虚假偏低。

对于高危患者，单剂3 mg拉布立海通常足以预防肿瘤溶解，临床需要时可增加剂数。电解质管理将在下文讨论。

液体管理

新确诊或复发性癌症患者可能因经口摄入不足、无知觉或胃肠道液体丢失增加、以及发生脓毒症时应激引起的心脏输出量减少或有效循环血量不足，易发生肾前性氮质血症。如果患氮质血症的患者同时使用肾毒性药物，可能导致易感患者发生急性肾损伤。计算钠排泄分数有助于估计肾功能相对正常且未使用利尿剂患者的肾前性氮质血症程度。

审慎的液体与血压管理包括针对无知觉及胃肠道液体丢失进行补液，并维持适当利尿，以最大限度减轻肿瘤溶解产物的肾毒性。静脉补液应在治疗开始前24~48小时启动，以纠正血容量减少，并评估患者接受静脉补液及维持充足尿量的能力（使用或不使用利尿剂情况下）。尽管缺乏高质量前瞻性数据，但普遍建议根据体表面积，每日每平方米输注1~3升液体（通常为0.9%生理盐水），以维持每千克体重每小时2 mL的尿量，尤其在全身治疗开始后肿瘤溶解风险最高的最初24~72小时内。急性肾损伤最初的临床表现之一可能是少尿，因此精确监测尿量对于预防容量超负荷及提示需要加强肾脏或液体管理至关重要。

肿瘤溶解综合征患者发生液体超负荷与以下风险相关：儿童患者出现低氧血症、肺水肿、需进入重症监护病房及需要肾脏替代治疗的概率增加；新确诊急性髓系白血病成人患者的死亡风险升高。在低危状况下及门诊中，应该初始治疗时给予1~2 L静脉补液，并指导患者在后续5~7天保持每日2~3 L的经口液体摄入量。

传统观点认为碱化治疗可提高尿酸溶解度并减少肾结晶沉积，但随着高尿酸血症有效治疗方案的出现，现已不再推荐碱化治疗。碱化治疗会抑制磷排泄，可能加剧高磷血症，进而增加肾脏磷酸钙沉淀风险或加剧低钙血症，导致手足搐搦、癫痫发作或心律失常风险增加。在遵循肿瘤溶解当前治疗方案的患者中，尿液结晶（尿酸或磷酸钙）的情况很少见。

应用疾病特异性治疗前的其他预先考虑事项

新确诊急性白血病患者常表现为高白细胞增多及临床（有症状）白细胞淤滞，急性髓系白血病患者出现上述表现与肿瘤溶解风险增加及近期结局不良相关。白细胞去除术、羟基脲及低强度化疗常被视为诱导治疗前降低疾病负担的细胞减灭策略，尤其适用于白细胞淤滞患者。然而，这些初始或辅助措施对减轻肿瘤溶解及改善出院后结局的效果尚未明确。美国血细胞单采学会（American Society for Apheresis ）建议对白细胞淤滞患者考虑采用白细胞去除术，并对急性髓系白血病及淋巴系白血病患者实施预防性细胞减灭治疗71。对基线血小板减少或凝血病患者置入血细胞单采导管存在出血风险。治疗新确诊或复发性高白细胞性急性白血病的指导原则是：紧急安全地降低白细胞计数，并尽快启动旨在诱导缓解的针对性治疗。

糖皮质激素可导致淋巴瘤患者发生快速肿瘤溶解。理论上，糖皮质激素“预治疗”（prephase）可通过低强度治疗温和降低后续肿瘤溶解的严重程度，并且与血清乳酸脱氢酶水平降低相关（血清乳酸脱氢酶既是肿瘤负荷的替代指标，也是肿瘤溶解的预测因素）。尽管缺乏直接数据证明预治疗可降低后续肿瘤溶解综合征的风险或严重程度，但对于肿瘤体积大或功能状态差的患者，常在分期完成并确定初始治疗方案期间给予糖皮质激素预治疗。糖皮质激素预治疗可改善淋巴瘤伴肝脏受累患者的高胆红素血症，从而为后续全剂量诱导治疗创造条件。该方案与患者功能状态改善，以及重度中性粒细胞减少症及第一周期发热性中性粒细胞减少症发生率降低相关。对儿童急性淋巴细胞白血病患者开展的回顾性研究显示，糖皮质激素预治疗与肿瘤溶解综合征风险降低88%相关73。

至少一项纳入弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的随机试验表明，延迟利妥昔单抗给药并未影响治疗结局。在化疗开始后将利妥昔单抗给药推迟数日至一周，有可能降低肿瘤溶解综合征和输注相关反应的风险。

癌症患者常有合并症或与年龄相关的心肾功能障碍，这可能在肿瘤溶解综合征发生时增加心律失常等并发症的发生风险。对于肿瘤溶解综合征发生风险较高的患者，应在诱导治疗前请肾脏科医师会诊，制定治疗方案。在患晚期慢性肾病且肿瘤溶解发生风险较高的罕见病例中，可在启动疾病特异性治疗前预先置入透析导管。

确诊肿瘤溶解的治疗

在初始补液期间监测实验室指标变化趋势，有助于预测后续肿瘤溶解的发生与严重程度。根据基线值及肿瘤溶解风险，在风险最高时间段（治疗开始后24~72小时内）可每6~12小时监测一次实验室指标。后续监测频率应根据代谢或电解质紊乱程度调整，代谢异常消退后可终止实验室监测。随着拉布立海的上市，肿瘤溶解综合征患者的急性肾损伤已经多由高磷血症而非高尿酸血症引起。对于已确诊肿瘤溶解综合征且出现急性代谢异常的患者，应进行连续遥测及定期心电图监测，直至异常消退。

高钾血症与高磷血症的治疗需通过钾和磷酸盐再分布或清除实现。高钾血症需紧急干预，以避免心律失常或死亡，当血钾超过6.5 mmol/L或出现症状（如肌无力）及心脏指征（如心电图改变或心律失常）时，应优先进行快速纠正。心电图改变对预测高钾血症患者不良事件具有相对特异性，尤其是出现PR间期或QRS间期延长、心动过缓及交接区心律。高钾血症患者出现高尖T波需立即干预，但此征象可能为早期表现，与心脏不良事件关联性较低。

急性高钾血症的治疗方案包括静脉注射钙剂（以拮抗钾离子对细胞膜的作用）及促进钾离子向细胞内重分布的疗法（如胰岛素联合葡萄糖或沙丁胺醇等β受体激动剂）。对于肾功能正常或轻度障碍患者，袢利尿剂可增加肾脏的钾排泄量。阳离子交换剂（如锆硅酸钠）可在胃肠道结合钾离子，促进其清除。极端情况下，持续性肾脏替代疗法可能不足以控制高钾血症。此时，由于间歇性血液透析具有更快流速和更大透析器，因此通过增加或替换成间歇性血液透析，可能可以比持续性肾脏替代疗法更快恢复电解质平衡。

高磷血症可能是确诊肿瘤溶解患者发生急性肾损伤的最佳预测指标。一项研究显示，以磷浓度阈值6.6 mg/dL（2.1 mmol/L）预测急性肾损伤时，特异性达84%。高磷血症可能引发急性磷酸钙肾病。积极输注生理盐水并促进利尿可增加磷排泄。一项儿科回顾性研究显示，口服磷酸盐结合剂（通过减少胃肠道吸收）可降低血磷水平、提升血钙水平并降低钙磷乘积。对于有临床意义高磷血症、有症状低钙血症合并急性肾损伤患者，通常考虑进行透析治疗。此类患者优先采用持续性透析方法，因其磷清除效果随时间推移而增强。持续性透析还有助于避免间歇性血液透析后可能出现的反弹性高磷血症。

在接受拉布立海预防性用药的患者中，进行性或复发性高尿酸血症较为罕见。对于低危患者，如果在接受别嘌醇预防性用药后因确诊肿瘤溶解导致高尿酸血症，通常单剂拉布立海即可使尿酸水平快速恢复正常。

特殊治疗注意事项

维奈克拉

维奈克拉作为目前美国食品药品管理局（FDA）唯一批准的B细胞淋巴瘤2抑制剂，在肿瘤溶解综合征治疗中尤其需要重点关注。一项早期临床试验显示，对慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者应用大剂量维奈克拉治疗时，在剂量递增阶段有18%的参与者出现肿瘤溶解综合征（其中1例死亡）。该发现促使针对CLL患者制定了阶梯式给药方案，并根据肿瘤负荷、外周血淋巴细胞计数及基线肾功能，提供了关于肿瘤溶解风险评估、治疗及监测的具体指导。对于最高危患者及估计肌酐清除率低于80 ml/min的中危患者，建议在前两个剂量水平首次给药时住院治疗。采用阶梯式剂量方案、风险分层及适当预防措施后，门诊剂量递增组中3%的患者出现肿瘤溶解的实验室证据，住院剂量递增组中15%的患者出现该实验室证据，但均无临床指征79。

对于既往患肾功能障碍的患者，在化疗或免疫疗法减瘤治疗后，可以安全使用维奈克拉80。在当前的CLL疗法中，许多联合方案采用低危药物（如布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂）进行初始减瘤治疗，这降低了维奈克拉启动时住院治疗的重要性81。

在急性髓系白血病45及套细胞淋巴瘤诱导治疗中，联合使用维奈克拉与去甲基化药物或小剂量阿糖胞苷也观察到肿瘤溶解综合征，因此建议修订剂量递增方案82。

假性高钾血症干扰患者评估

在淋巴系恶性肿瘤伴极端白细胞增多（例如白细胞>100,000/μL）患者中，可能观察到假性高钾血症这一实验室假象。假性高钾血症最常见于CLL患者，其原因可能是在体外环境中，脆弱或衰老的肿瘤细胞因以下因素发生溶解：抽吸至真空采血管时的机械应力、转运过程中的采血管晃动，或样本离心导致细胞应激反应后进行血清或血浆分析。区分假性高钾血症与肿瘤溶解综合征引发的高钾血症至关重要，因对假性高钾血症采取治疗理论上可能导致医源性低钾血症。如果患者在治疗开始后出现孤立性高钾血症（无高磷血症、高尿酸血症或两者），则可合理排除肿瘤溶解，但需通过心电图明确临床表现。假性高钾血症可以通过以下方式避免：特定抽血技术（例如抽血时不要反复握拳或长时间使用止血带，可使用注射器轻轻抽血，不要使用真空采血管）、特定的样本采集技术（例如使用肝素采血管）、缩短分析前的时间（例如紧急分析样本或抽取即时样本）、避免离心（例如，避免使用离心管）、缩短分析时间（例如紧急分析样本或抽取即时检验样本）、避免离心（例如使用血气分析仪分析全血样本），以及避免样本采集后的损坏（例如避免使用采血管自动转运设备）。

其他新型疗法或靶向疗法

多发性骨髓瘤患者因基线时存在有临床意义肾功能障碍，肿瘤溶解综合征治疗可能面临挑战。回顾性研究及药物警戒数据显示，硼替佐米、达雷妥尤单抗、双特异性抗体及嵌合抗原受体T细胞疗法均与肿瘤溶解综合征相关83-85，尤其在联合治疗方案中。免疫检查点抑制剂与肿瘤溶解综合征相关的病例并不多见；但是，美国FDA不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System）已收到150多例与免疫检查点抑制剂相关的病例报告，该综合征导致住院治疗（占29%）、危及生命的并发症（占5%）或死亡（占44%）。报告病例中使用的药物包括程序性细胞死亡蛋白1抑制剂、程序性死亡蛋白配体1抑制剂及细胞毒性T淋巴细胞抗原4抑制剂；比值比分析提示联合使用两种类型药物时风险更高，且多见于肺癌或胸腺癌患者。

结论

过去二十年间，肿瘤溶解综合征范围已发生显著变化。历史上被视为高危的癌症如今常采用低强度诱导方案治疗，这可能降低了肿瘤溶解的发生率和严重程度。相较于前几十年，对急性髓系白血病患者高白细胞增多采取的积极细胞减灭治疗，同样可能降低了肿瘤溶解风险。然而，靶向治疗的出现（尤其是用于治疗CLL患者的维奈克拉）使得传统上肿瘤溶解风险较低的肿瘤患者的肿瘤溶解发生率相对上升。电子健康记录可即时提供实验室检测结果和支持性信息，因此可用于识别长期趋势，并在风险最高的时间段对肿瘤溶解进行更精细、更及时的治疗。鉴于医学复杂性与现代疗法可及性的持续提升，医疗人员需对可能发生肿瘤溶解的状况保持高度警惕，并识别预示其发生的早期轻微代谢紊乱。

要实现最佳结局，需选择兼具优异疗效和安全性结局的治疗方案，并配合治疗前和治疗后的专业支持性治疗。尽管拉布立海在高尿酸血症治疗中效果显著，但关于其成本效益的高质量前瞻性分析尚不充分。当前基于风险的拉布立海预防和治疗方案（包括将拉布立海作为黄嘌呤氧化酶抑制剂治疗失败后的快速挽救手段）可能实现了成本与疗效的最优平衡。