ICM:高炎症型重症社区获得性肺炎的表型分层与糖皮质激素反应

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重症社区获得性肺炎（sCAP）是导致重症监护室（ICU）收治的常见原因，且病死率较高。现行国际指南推荐，对于合并感染性休克的 sCAP 患者使用全身性糖皮质激素[1]。实际上，糖皮质激素在 sCAP 中的适应证可能更广泛，包括存在过度炎症反应的患者[2]。然而，治疗效果仍存在明显异质性，人们越来越认识到，决定疗效的关键因素可能是全身炎症程度，而非单纯肺炎严重程度[3]。在存在炎症反应的重症肺炎人群中，是否存在不同的临床与生物学表型影响预后或改变糖皮质激素的有效性，目前尚不清楚。

我们在一项随机试验中探讨了患者的表型异质性。该试验纳入的是具有高水平炎症反应（入院时 C 反应蛋白 > 150 mg/L）的 sCAP 患者，受试者接受静脉注甲泼尼龙（0.5 mg/kg，每 12 小时一次，持续 5 天）或安慰剂，并在入院 36 小时内开始给药[4]。我们的目的是利用基线临床与生物学变量识别数据驱动的表型，并评估表型是否与临床结局相关，或是否改变辅助糖皮质激素治疗的效应。

所有分析均在意向性治疗（intention-to-treat）人群中进行。连续变量以均数（标准差）或中位数（四分位距）表示，分类变量以例数和百分比表示。比较方法为：连续变量采用 Student’s t 检验或 Mann–Whitney U 检验，分类变量采用卡方检验或 Fisher 精确检验。采用完全条件设定法（fully conditional specification）进行多重插补，生成五个插补数据集，纳入的人口学特征、合并症、生理指标及实验室变量均参与插补；结局变量未进行插补。本研究方案已获得当地伦理委员会批准，并已取得所有参与者或其授权代表的书面知情同意。

表型分析采用两步聚类法，在经插补的基线数据集上进行。连续变量经过标准化处理，分类变量以名义变量形式纳入。最佳聚类数目依据贝叶斯信息准则（Bayesian Information Criterion）确定（见补充图 S1），聚类质量通过轮廓系数（silhouette coefficient）进行评估（见补充图 S2）。聚类过程中未纳入治疗分配情况及结局变量。在完成表型划分后，针对不同表型之间的治疗分配情况及临床结局（包括治疗失败、早期及晚期治疗失败、院内病死率）进行比较，所用统计方法包括卡方检验、Fisher 精确检验以及 Logistic 回归模型。模型分为未调整模型和校正模型两类，校正模型中纳入的协变量包括肺炎严重程度指数（PSI）、入院年份以及研究中心。为进一步评估治疗效果在不同表型间的差异，模型中加入了表型与治疗的交互项，以考察效应修饰作用。除总体人群外，还按照基线 C 反应蛋白浓度进行了预设亚组分析，分界值取 204 mg/L（依据文献[5]）。统计分析使用 SPSS Statistics 26 版完成。

共纳入 120 例患者（安慰剂组 59 例，甲泼尼龙组 61 例）。两组间基线特征均衡良好。所有患者在就诊时均表现出显著的炎症反应，C 反应蛋白中位值超过 200 mg/L，这与母研究的富集策略相符。

共识别出两种不同表型（见补充表S1）。表型一占39%的患者，其特点为年龄较轻、女性占优势，且慢性合并症负担极低，患者表现为呼吸频率和心率较高、常出现发热，代谢及肾功能保持正常；表型二占61%的患者，其特点为年龄较大、男性占优势，且慢性合并症（糖尿病、高血压、慢性阻塞性肺疾病、缺血性心脏病）患病率较高，神志改变较为常见，实验室检查显示白细胞和中性粒细胞计数升高，代谢及肾功能状况较差。尽管存在这些差异，两表型的基线C反应蛋白浓度及氧合指数相似，治疗分配在表型间无差异，表明表型划分与随机化过程相互独立。

总体而言，22%的患者发生治疗失败，且两表型间无差异（表型一：10/47 [21%] vs. 表型二：16/73 [22%]；p=0.934）。在调整后的Logistic回归分析中，表型归属与治疗失败无关联（aOR 0.61，95% CI 0.21~1.78；p=0.366，见补充表S2）。在两种表型内部，接受甲泼尼龙治疗的患者治疗失败率均低于安慰剂组（表型一：4/25 [16%] vs. 6/22 [27%]；表型二：4/36 [11%] vs. 12/37 [32%]），但未发现疗效修饰的证据（表型×治疗交互作用；见补充表S3）。在早期及晚期治疗失败的分析中，以及在限定基线CRP≥204 mg/L的患者亚组中，结果一致（见补充表S4-S5）。

表型二的院内病死率高于表型一（13/73 [18%] vs. 2/47 [4%]；p=0.028）；调整后，表型与院内病死率仍无独立相关性（aOR 1.43，95% CI 0.25~8.22；p=0.686；见补充表S2）。甲泼尼龙组的病死率在数值上低于安慰剂组，其中表型二更为明显，而表型一差异很小（表型一：1/25 [4%] vs. 1/22 [5%]；表型二：5/36 [14%] vs. 8/37 [22%]），但未检测到统计学显著的表型×治疗交互作用（见补充表S3）。在限定基线CRP≥204 mg/L的患者亚组分析中结果相似（见表1）。

在具有高炎症反应的sCAP患者中，通过无监督、数据驱动的方法识别出两种临床及生物学特征明显不同的表型。尽管在年龄、合并症负担、临床表现及实验室指标方面存在显著差异，但表型与临床结局无关联，也未改变辅助性甲泼尼龙的疗效。这些发现提示，在筛选出的高炎症反应人群中，糖皮质激素的疗效可能很大程度上独立于广泛的临床表型，支持基于整体疾病严重程度和炎症负荷（而非仅依赖表型分层）制定治疗决策，这与我们近期的建议一致[5]。然而，考虑到表型二的总体病死率显著更高（18%），未来的随机对照试验可重点纳入这一高危表型，同时保持系统性炎症的富集（至少CRP≥150 mg/L[2]）。此类设计有望提高事件发生率、统计效能及未来重症肺炎干预研究的可行性。