每日一题_2022.2.8

A 65-year-old man is status post three-vessel coronary artery bypass graft(心脏冠脉搭桥术) two weeks ago with prolonged respiratory failure. He is currently being treated for a right proximal（近端） deep vein thrombosis secondary to heparin-induced thrombocytopenia（血小板减少症） with an argatroban（阿加曲班） infusion at 0.8 μg/kg/min. Forty-eight hours ago, his platelet count recovered to baseline, and warfarin was initiated. He is currently hemodynamically stable with a low but stable hemoglobin. Laboratory findings are: prothrombin time 48 sec, INR 4.5, partial thromboplastin time 75 sec.

Which of the following are the most appropriate next steps?

A. Stop argatroban, and hold warfarin.

B. Stop argatroban, hold warfarin, and administer vitamin K. 

C. Continue argatroban, and hold warfarin for tonight.

D. Continu eargatroban and warfarin.

答题情况：

补充内容：

阿加曲班是一种人工合成抗凝血药，也是一种可逆的竞争性凝血酶抑制剂，对凝血酶有很强的选择性抑制作用，抑制由凝血酶引起的血小板聚集。对纤维蛋白酶的抑制作用较弱。在体外，抑制各种血栓症模型生成的血栓。在试验模型中已证实此药对预防冠状动脉血栓疗效明显优于肝素，能竞争性抑制凝血酶诱导的血小板激活和聚集。与肝素不同，阿加曲班不引起血小板减少症，而Chemicalbook且在加用阿司匹林后不会进一步延长出血时间。初步研究证实此药与阿司匹林合用预防冠状动脉血栓是一种有效的联合。阿加曲班对不稳定心绞痛有效。本品的抗凝作用不需有抗凝血酶Ⅲ的配合。能较快分布于组织，主要存在于肝、肾和消化道。PBP为35%～60%。代谢产物主要是带芳香环和羟基的化合物，给药后24h从尿和粪便中排出约50%，48h后大部分排泄。

作用机制：本品是凝血酶抑制剂，通过可逆地与凝血酶活性位点结合，抑制凝血酶催化或诱导的反应，包括血纤维蛋白的形成，凝血因子Ⅴ、Ⅷ和ⅩⅢ的活化，蛋白酶C的活化及血小板聚集，发挥其抗凝血作用。阿加曲班对凝血酶具有高度选择性，对游离的及与Chemicalbook血凝块相连的凝血酶均具有抑制作用。与肝素诱导的抗体间没有相互作用。适用于起病48h内的缺血性脑梗死急性期，有助于神经症状和日常活动的改善。亦用于治疗动脉血栓形成，其他用于急性心肌梗死的血栓治疗及经皮冠状动脉手术的辅助治疗。

药代动力学：阿加曲班是精氨酸的衍生物，属于低分子抑制物，分子质量527u。阿加曲班直接与凝血酶的催化活性位点（包括丝氨酸组氨酸精氨酸结构）结合，灭活凝血酶。与凝血酶结合的速度非常快，而且是一种完全可逆的过程，同时对凝血酶具有高度亲和性。阿加曲班对人凝血酶抑制常数为3.9×108M，在血液中大约有54%与血浆蛋白结合。由于分子质量小，它能进入到血栓内部，直接灭活已经与纤维蛋白结合的凝血酶。此外，还可调节内皮细胞功能，抑制血管收缩，下调各种导致炎症和血栓的细胞因子。阿加曲班的t1/2只有数分钟，停药后短期aPTT或者ACT即可恢复，故容易控制或者滴定药物抗凝的水平，虽然如此，但阿加曲班抑制凝血酶产生和活性的作用却能持续较长的时间。静脉应用：低剂量使用aPTT监测，大剂量使用ACT监测，具有较好的量效关系，剂量与抗栓水平呈线性关系。不干扰血小板功能，不引起血小板下降，不引起出血时间延长。阿加曲班具有良好的剂量耐受性，在相当Chemicalbook宽的剂量范围或者抗栓水平内无出血等不良反应，无明显的副作用。停药后aPTT在2~4h内恢复到正常，清除t1/2为39~51min，而且不受年龄、性别和肾功能的影响。在肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，肾功能不全时不需要减量，但肝功能不全时应当加强监测，并适当减量。在中等肝功能损害的病人，阿加曲班的清除降低大约4倍，清除t1/2增加3倍（达到152min），剂量应相应调低4倍。无免疫原性，与肝素抗体没有任何交叉反应。与常用药物（包括阿司匹林）之间不存在相互作用和干扰，合并用药不需要调整剂量。与华法林同时应用可使国际标准化比值（INR）明显延长，此时阿加曲班的剂量应限制在2μg/kg·min-1以下，INR超过4时需要停用阿加曲班。与肝素或水蛭素比较，在相同的抗凝水平(ACT)，抗栓的作用更强，尤其是与纤维蛋白结合的血栓。其他直接凝血酶抑制剂（如水蛭素）有抗原性，可以产生抗体；主要从肾脏排泄，肾功能不全时需要减低剂量。

来自丁香园用药助手的说明书：

【药品名称】

通用名称: 阿加曲班注射液

英文名称: Argatroban Injection

商品名称: 诺保思泰【成份】

本品主要成份为阿加曲班。

辅料：无水乙醇（300 mg/支），浓甘油（900 mg/支），盐酸（适量），氢氧化钠（适量）。

【适应症】

用于改善慢性动脉闭塞症（血栓闭塞性脉管炎·闭塞性动脉硬化症）患者的四肢溃疡、静息痛及冷感等症状。

【成人常用量】

一次 10mg（一次 1 支），一日 2 次，每次用输液稀释后，进行 2~3 小时的静脉滴注。另，可依年龄、症状酌情增减药量。请在医生指导下进行。

因用药疗程超过 4 周的经验不足，故本品的用药疗程在 4 周以内。

【禁忌】

下列患者禁用

1. 出血性患者：颅内出血，出血性脑梗塞，血小板减少性紫癜，因为血管障碍导致的出血现象，血友病及其他凝血障碍，月经期间，手术时，消化道出血，尿道出血，咯血，流产、早产及分娩后伴有生殖器出血的孕产妇等（本品用于出血性患者时，有难以止血的危险）。
2. 脑栓塞或有可能患脑栓塞症的患者（有引起出血性脑梗塞的危险）。
3. 伴有高度意识障碍的严重梗塞患者（用于严重梗塞患者时，有引起出血性脑梗塞的危险）。
4. 对本品成份过敏的患者。

【注意事项】

【慎重用药（下列患者慎用）】

1. 有出血可能性的患者：消化道溃疡, 内脏肿瘤, 消化道憩室炎, 大肠炎，亚急性感染性心内膜炎，有脑出血既往病史的患者，血小板减少患者，重症高血压病和严重糖尿病患者，手术后的患者等（引起出血的危险）。
2. 正在使用抗凝血药、具有抑制血小板聚集作用的药物、血栓溶解剂或有降低血纤维蛋白原作用的酶制剂的患者（同时使用上述药物，有可能引起出血倾向的加剧，所以需加注意，减少用量）。（参见【药物相互作用】一栏）
3. 患有严重肝功能障碍的患者（本品的血药浓度有升高的危险）。

重要注意事项使用时应严格进行血液凝固功能等出凝血检查。

【使用方法注意事项】

1. 本品使用“易折安瓿”，应将安瓿颈部上端的白色标志朝上，然后向相反方向折断。注意：为避免在折断安瓿时混入异物，应用酒精消毒棉等擦净后再折断。
2. 本品不可直接静脉给药，需稀释后使用（如果未稀释而直接使用本品原液，有引起溶血的危险）。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

1. 怀孕期间用药的安全性，故对孕妇或有可能怀孕的妇女最好不使用本品。
2. 实验（大鼠）报告表明，乳汁中有药物成份分布，因此在使用本品时应避免哺乳。

【药理作用】

具有使/人体血`液凝固时间延长的作用

使用本品 2.25 mg 对健康成人进行 30 分^钟的静脉滴注，部分促凝血酶原激酶时间(PTT)延长至 1.57 倍，凝血酶原时间(PT)延长至 1.18 倍。

使用本品 10 mg 对慢性动脉闭塞症患者进行 3 小时的静脉滴注后，APTT 延长至 1.38 倍。

对患肢组织氧分压等的波及作用

慢性动脉闭塞症患者使用本品后，患肢的经皮组织氧分压、皮肤温度、深部温度均有明显升高。

选择性抗凝血酶作用

在体外试验中，本品强有力地抑制了介于凝血酶的纤维蛋白合成、血小板聚集以及血管收缩。但对其他类似于胰蛋白-酶的丝氨酸蛋白酶的抑制作用极弱。故该抑制作用对凝血酶是有选择性的。

对血液凝固时间的延长作用

在体外试验中，活化部分凝血活酶时间(aPTT)随阿加曲班的浓度增加而延长，但未发现如肝素样的急剧延长。

对末梢动脉闭塞症模型的效果

在大腿动脉注射乳酸引起的末梢动脉闭塞症模型(大白鼠)中，发现本品有抑制病变进展的作用。

【药代动力学】

血药浓/度

使用`本品 2.25 mg，对健康成人进行 30 分钟静脉滴注时，血药浓度最^高值可达 0.08 μg/ ml (0.144μm)，药物从血液中的消失亦很迅速，其半衰期分别为 15 分钟(α相)，30 分钟(β相)。

使用本品 9.0 mg，对健康成人进行一天 1 次，一次３小时的静脉滴注，连续注射 3 天时，其血药浓度在迅速上升后达到稳态期，但未发现蓄积性。

血浆蛋白结合率

阿加曲班(5 × 10<SUP>-7M)的人血清蛋白及人血清白蛋白的对比结合率分别为 53.7% 和 20.3%。

代谢·排泄

使用本品，以 300 μg/分的速度对健康成人进行 30 分钟的静脉滴注，在用药后 24 小时之内，22.8% 以药物原型、1.7% 以代谢物的形式从尿中排出；另-外，12.4% 以药物原型、13.1% 以代谢物的形式从粪便中排出。参与氧化代谢的主要药物代谢酶是 CYP3A4。

【是否OTC】否【核准日期】2007-03-22【修改日期】2011-12-12

ps:所以这个题目的答案是否有问题，应该是停用阿加曲班而继续使用华法林？？