CCM: Temperature Management in the ICU

OBJECTIVE: Temperature abnormalities are recognized as a marker of human disease, and the therapeutic value of temperature is an attractive treatment target. The objective of this synthetic review is to summarize and critically appraise evidence for active temperature management in critically ill patients. 体温异常被认为是人类疾病的标志，并且体温的治疗价值是有吸引力的治疗靶点。这篇综合综述的目的是总结和批判性评价危重患者积极体温管理的证据。

DATA SOURCES: We searched MEDLINE for publications relevant to body temperature management (including targeted temperature management and antipyretic therapy) in cardiac arrest, acute ischemic and hemorrhagic stroke, traumatic brain injury, and sepsis. Bibliographies of included articles were also searched to identify additional relevant studies. 我们在MEDLINE上搜索了与心脏骤停、急性缺血性和出血性脑卒中、创伤性脑损伤和脓毒血症的体温管理(包括目标性体温管理和退热疗法)相关的文献。还检索了纳入文章的参考文献，以确定其他相关研究。

STUDY SELECTION: English-language systematic reviews, meta-analyses, randomized trials, observational studies, and nonhuman data were reviewed, with a focus on the most recent randomized control trial evidence. 对英文类系统综述、Meta分析、随机试验、观察性研究和非人类数据进行了回顾，重点关注最近的随机对照试验证据。

DATA EXTRACTION: Data regarding study methodology, patient population, temperature management strategy, and clinical outcomes were qualitatively assessed. 对研究方法、患者人群、体温管理策略和临床结果的数据进行定性评估。

DATA SYNTHESIS: Temperature management is common in critically ill patients, and multiple large trials have been conducted to elucidate temperature targets, management strategies, and timing. The strongest data concerning the use of therapeutic hypothermia exist in comatose survivors of cardiac arrest, and recent trials suggest that appropriate postarrest temperature targets between 33°C and 37.5°C are reasonable. Targeted temperature management in other critical illnesses, including acute stroke, traumatic brain injury, and sepsis, has not shown benefit in large clinical trials. Likewise, trials of pharmacologic antipyretic therapy have not demonstrated improved outcomes, although national guidelines do recommend treatment of fever in patients with stroke and traumatic brain injury based on observational evidence associating fever with worse outcomes. 体温管理在危重患者中很常见，已经进行了多个大型试验来阐明目标体温、管理策略和时机。关于使用治疗性低温的最有力的数据存在于心脏骤停后昏迷的幸存者中，并且最近的试验表明，适当的心脏骤停后目标体温在33°C到37.5°C之间是合理的。在其他严重疾病中，包括急性脑卒中、创伤性脑损伤和脓毒血症，目标体温管理尚未在大型临床试验中显示出益处。同样，药物退热疗法的试验也没有显示出改善预后，尽管国家指南确实推荐对脑卒中和创伤性脑损伤患者的发热进行治疗，其依据是观察证据表明发热与更差的预后相关。

CONCLUSIONS: Body temperature management in critically ill patients remains an appealing therapy for several illnesses, and additional studies are needed to clarify management strategies and therapeutic pathways. 危重病人的体温管理仍然是某些疾病有吸引力的一种治疗方法，需要进一步的研究来阐明管理策略和治疗途径。

KEY WORDS: cardiac arrest; fever; hypothermia, induced; ICUs; sepsis

自早期文明以来，体温异常就被认为是人类疾病的标志，而体温作为治愈疾病的治疗靶点价值从那时起就被提出了假设(1–3)。整个动物界都高度保持体温恒温(4-6)。即使是很小的体温变化也会导致炎症和免疫功能的变化，对患者的预后有不同的影响(7，8)。体温过高也会影响能量的利用。在发热的危重病人中，高达五分之一的能量消耗用于提高和维持体温(9)。在ICU中，任何需要消耗如此高的代谢成本并影响如此多生理途径的疾病都是有吸引力的治疗靶点。

这篇简明的综述目的是详细介绍目前有关ICU积极体温管理作用的证据。我们关注成人ICU医疗条件，如心脏骤停、神经系统方面的急症和感染。在这篇综述中，我们不包括在环境紧急情况的热稳态(如中暑、环境性低体温)、药物诱导的低体温(如恶性高热、血清素综合征)或在儿童体温管理中的作用。就这篇综述而言，体温高于38.0℃通常定义为发热，而体温低于36.0℃通常被定义为低体温(8)。

心脏骤停后

也许对危重病人体温管理最好的研究适应症是成人院外心脏骤停后。心脏骤停的存活率很低，在恢复自主循环的患者中，缺氧引起的神经损伤很常见(10-12)。在动物模型中，亚低温治疗可降低脑代谢，减少脑组织炎症反应，并防止神经元凋亡(13–23)。治疗性低温作为一种神经保护策略已经在心脏手术中成功应用，这使得一些人认为心脏骤停后的治疗性低温可以改善临床预后(24)。

早期临床试验

2002年，两项独立的、具有里程碑意义的随机临床试验在有目击的院外心脏骤停和初始可除颤复律心律的患者中进行，试验表明亚低温治疗(32-34°C)改善了良好的神经功能存活率(25,26)。两项试验的规模都相对较小(共352名参与者)，且仅限于有目击的院外心脏骤停患者，但其效应量(良好神经存活的绝对风险分别增加16%和23%)令人信服。

验证临床试验结果的观察性研究

在接下来的十年中，多项观察性研究重复了这些试验的主要发现——实施心脏骤停后低温治疗方案的医院观察到风险调整后生存率的提高(27,28)。基于这些发现，国际复苏联络委员会(International Liaison Committee on Resuscitation)在2002年基于I级证据推荐了亚低温治疗(29)。然而，一些相互矛盾的发现导致一些人质疑神经保护所需的低温机制和程度(30-32)。尽管动物数据表明治疗性低温具有高度的时间敏感性，但在临床试验中，更快速的院前降温并没有增加获益(33-36)。即使病人被冷却到不同的体温，他们似乎也有相似的预后(37)。

后来的临床试验

2013年，Nielsen等人(38)发表了院外心脏骤停后目标体温管理在33°C与36°C(TTM)的试验，这是一项随机、对照、寻找剂量的试验(n = 950)，比较了院外心脏骤停患者在33°C和36°C下维持36小时的结果，然后积极预防发热72小时的结果。TTM试验包括推测为心脏病因的院外心脏骤停患者，但也包括可除颤和不可除颤心律的患者。它的样本量也比以前的试验大得多，而且在全因死亡率方面没有显示出差异(风险比，1.06;95% CI, 0.89-1.23)或6个月神经功能预后良好(相对风险[RR]，1.02；95%可信区间为0.88–1.16)(38)。然而，在TTM试验发表后，几项观察性研究表明，医院方案的改变允许心脏骤停后体温高达36°C，这与较高的发热发生率和较低的神经良好预后患者比例相关(39–42)。一些人质疑这些观察结果是否源于治疗效果的异质性，或者临床医生实施的正常体温控制是否低于TTM协议的要求。此外，疾病的严重程度可能会有不同的治疗效果，较低的体温与受伤最严重患者的较好预后相关(43)。

最近的两次试验继续引发争议。非可除颤心律的心脏骤停后治疗性低温(HYPERION)试验是一项非盲随机对照试验(RCT ),将584名非可除颤心律的院外或院内心脏骤停昏迷的幸存者分为亚低温治疗(33°C)或诱导性常温治疗(37°C)。接受治疗性低温的患者神经功能预后良好的发生率较高(10.2%比5.7%；p = 0.04) (44)。2021年，有研究者发表了1850名患者的院外心脏骤停后目标低温与目标常温对照试验(TTM2)，该试验还将院外心脏骤停昏迷的患者分为33°C与37°C。两者的全因死亡率(50%比48%；RR，1.04；95% CI，0.95–1.23)和神经功能不良预后(55%对55%；RR，1.00；95% CI (0.92–1.09)在6个月时是相似的(45)。HYPERION对法国的非可除颤的心脏骤停患者(27%住院)进行了研究，对照组中有很大一部分患者出现发热。相比之下，TTM2是一项更大的试验，且只包括院外心脏骤停的患者，74%的患者具有可除颤心律，79%的患者有目击者进行心肺复苏。这些患者群体和对照组发热管理的差异可能导致了两项研究之间看似不同的结果。有些人还质疑TTM2中达到目标温度需要5个多小时这一事实是否削弱了治疗性低温的任何效果(46)。另一些人则指出，在优势试验中缺乏益处并不意味着统计上的对等。

在这一点上，已经进行了多项临床试验，对心脏骤停中治疗性低温的作用和剂量得出了相互矛盾的结论，并且观察数据表明标准化的体温管理方案是有益的。根据早期试验，避免心脏骤停后昏迷的患者出现发热仍需谨慎，可能更积极的低温治疗策略更有益于一些神经功能预后不良的高风险患者 (47)。作为替代治疗，一些医疗中心可能选择使用亚低温治疗作为避免发热的实用策略；这已被证明亚低温治疗效果比积极、高可靠性地维持正常体温的效果更好，因为与无意识发热相关的危害是显著的。

神经损伤

脑卒中

脑卒中后体温升高也很常见，与心脏骤停患者一样，脑卒中患者也容易受到体温引起的神经损伤(48)。发热与缺血性和出血性脑卒中患者的继发性脑损伤有关，体温过高增加脑耗氧量，加剧血脑屏障的破坏，增加促炎细胞因子的释放，扩大梗死范围，并诱导神经元凋亡(48-52)。

发热与缺血性脑卒中、出血性脑卒中和蛛网膜下腔出血后的神经预后恶化有关，但积极体温管理的效果尚不清楚(53-61)。发热的程度和持续时间与脑损伤的严重程度密切相关，这使得仅通过观察性研究很难评估发热在日益恶化结果中的作用。在38,679名卒中或创伤性脑损伤(TBI) 的ICU患者中，体温超过37.4℃的患者有更高的住院死亡率，但仅在峰值体温超过39℃的患者中，校正疾病严重程度后死亡风险仍在增加(62)。发热是这种关系中的因果关系，还是仅仅是与损伤严重程度相关的附带现象，这为将来的研究提供了机会。

缺血性脑卒中。研究人员对缺血性脑卒中进行了多个小型随机对照试验，以评估亚低温治疗(33-35°C)对改善脑卒中预后的影响。不幸的是，这些试验的规模很小(仅18-98名参与者)，虽然都没有显示出临床效益，但它们无法检测出与治疗性低温相关的改善(63-70)。计划进行两项关于脑卒中降温疗法的大型随机对照试验，但低温治疗急性缺血性卒中的欧洲多中心、随机、III期临床试验因招募缓慢和资金撤回而停止(1500名计划参与者中的98名)。血管内低温疗法治疗脑卒中的试验因与取栓试验重叠而停止(1600名计划参与者中的120名) (64,70)。

出血性脑卒中。两项关于出血性脑卒中的历史对照观察性研究得出了有限的获益证据，其中一项研究(n = 50)报告了在大量脑出血(≥25 mL)和诱导常温治疗的患者中，出血周围水肿在最初2周内增加较少，但另一项研究(n = 80)表明出血量差异大的患者，其神经功能预后或存活率没有差异(71，72)。

退热治疗。对于使用诱导性常温疗法的患者，药物退热疗法的影响并不大。神经损伤后的高热不同于感染性高热，它可能需要物理降温疗法(73-77)。对乙酰氨基酚在脑卒中试验中将1400名急性缺血性或出血性脑卒中患者的早期预防性使用对乙酰氨基酚和安慰剂进行了比较，使用对乙酰氨基酚治疗既没有改善神经功能(校正优势比[aOR]， 1.20;95% CI, 0.96-1.50)，也没有较好神经功能预后(aOR, 1.02;95% CI, 0.78-1.32)。

美国心脏协会(AHA)/美国脑卒中协会(ASA)目前的指南建议治疗超过38.0°C的高热(1级推荐)，但诱导性低温治疗的作用尚不确定(78)。欧洲脑卒中组织得出结论，没有足够的证据推荐诱导性低温治疗或高热治疗，但是退热药并不能改善脑卒中后的神经功能预后 (79)。

创伤性脑损伤

近70%的TBI患者出现发热，与脑血容量增加、颅内压升高、代谢加快和缺血性损伤恶化有关(80-84)。一项关于发热对TBI患者预后影响的Meta分析显示，发热与预后不良(包括更高的死亡率、更多的残疾、更长的ICU和住院时间)存在一致的相关性(48)。因此，尽管没有临床试验显示关联的优越性，但西雅图国际重度创伤性脑损伤共识会议(SIBICC)建议将重度创伤性脑损伤患者的发热控制作为0级干预(85,86)，这意味着无论颅内压读数如何，都应控制发热。

低温治疗TBI的临床研究产生了复杂的结果，meta分析得出了相互矛盾的结论(87-93)。迄今为止，对TBI患者进行低温治疗的最大规模临床试验（预防性低温减轻创伤性脑损伤的随机临床试验），将511名格拉斯哥昏迷评分低于9分的患者随机分为常温组和预防性低温治疗组(33–35°C)72小时，未发现任何神经功能的益处(94)。预防性低温治疗组48.8%的患者出现了有利的结果，而常温组为49.1%(风险差异，0.4%;95% CI， -9.4% ~ 8.7%)。最新的脑创伤基金会关于重度TBI管理的指南不推荐使用治疗性低温来改善结果(95)。用于管理颅内压升高的SIBICC共识治疗算法是基于专家对现有证据的解释，建议在其他1级和2级干预措施用尽后，将亚低温治疗(35–36°C)作为3级干预措施，以降低持续颅内压升高患者的颅内压(85，86)。

脓毒血症

脓毒血症时控制发热的益处也存在争议。发热是对感染的适应性反应，对严重感染的患者既有潜在的有利影响，也有潜在的不利影响(8)。已经证明，高热通过对巨噬细胞功能、热休克蛋白反应、抗体产生和T细胞活化的影响，来增强先天和适应性免疫(96–100)。发热范围内的高热也会抑制微生物生长，减少病毒复制，并增强抗生素的有效性(101-105)。发热发作期间产生的致热细胞因子(如白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α和干扰素-γ)已被证明可直接增强免疫系统并提供针对病原体的保护(8)。然而，发热也会增加代谢负担，增加耗氧量，并可抑制心肌功能(106，107)。这些有害的生理作用可能会抵消病原体清除和免疫作用的增加带来的好处，尤其是在伴有脓毒血症相关性低灌注的感染性休克患者。

发热控制(观察性研究)

对脓毒血症患者的观察性研究表明，发热与预后改善相关。一项关于评估脓毒血症患者体温的42项研究的Meta分析显示，最低死亡率四分位数组的平均体温高于最高死亡率四分位数组的平均体温(38.1°C比37.1°C) (108)。发热与中枢神经系统感染患者的死亡率降低相关，尽管在非感染性神经损伤患者中，发热与较差的预后相关(62)。总之，这些观察数据表明，发热可能是唯一对受感染宿主有益的。然而，发热在改善预后中的作用也可能意味着免疫反应和病原体杀伤更强的患者具有最大的发热反应。

发热控制(临床试验)

几项随机试验评估了退热疗法是否能改善预后(23，109–114)。这些研究评估了对乙酰氨基酚和/或布洛芬的药物治疗、物理降温至常温以及药物-物理降温疗法联合。一项规模最大且最新的试验（通过避免在ICU已知或疑似感染患者中使用对乙酰氨基酚的允许性高热）随机选择了700名体温高于38.3°C合并感染的患者接受静脉注射对乙酰氨基酚或安慰剂治疗。患者90天死亡率 (RR，0.96；95% CI，0.66–1.39)和28天内-ICU停留天数(绝对差异，0；p = 0.07) 没有差异(114)。在一项对200名重症感染性休克患者进行的试验(干预组和对照组的去甲肾上腺素中位剂量分别为0.5和0.65µg/kg/min)也发现了类似的结果，这些患者随机接受体外降温至正常体温(36.5-37.0°C) 48小时，而对照组不接受降温治疗(112)。由于他们病情严重，这些患者被假设是最有可能受益于发热控制和伴随的代谢负担减轻的患者类型。体温降至正常的患者在14天时死亡风险较低(优势比[OR]，0.36；95% CI，0.16–0.76)，但在ICU或出院时死亡率没有差异(112)。

随后的一项Meta分析显示，在8项随机研究(RR, 0.93;95% CI, 0.77-1.13)和6项观察性研究(OR, 0.90;95% CI, 0.54-1.52)的汇总数据中，退热疗法对28天死亡率或住院死亡率没有影响。尽管8项临床试验中只有5项和8项观察性研究中只有6项存在低偏倚风险(115)。第二项关于患者个体水平数据的Meta分析显示，即使在疾病严重程度或年龄较高的患者亚组中，积极发热管理对28天死亡率或住院死亡率也没有影响(116)。因此，目前的证据并不表明脓毒血症患者进行常规发热治疗对死亡率有益处，基于症状缓解的个体化治疗可能是首选。

诱导性体温治疗

由于对心脏、肺和肝脏的潜在保护作用，以及在脓毒血症动物模型中令人鼓舞的结果，诱导性低温治疗也被假设为脓毒血症患者的一种治疗方法(117-119)。一项对432名脓毒血症患者进行24小时治疗性低温(32-34°C)随后48小时常温与无体温管理的随机试验因无效而提前终止(120)。治疗性低温没有改善30天死亡率(诱导性低温组为44.2%，对照组为35.5%；绝对差异，8.4%，95%可信区间，-0.8%至18%)。因此，目前在脓毒血症患者中治疗性低温没有作用。

升温

自发性低体温在脓毒血症患者中很常见，发生率为15-35%，自发性低体温的死亡率高于正常体温或发热，尽管造成这种关系的原因尚不清楚(108,121 – 125)。大多数临床医生积极将低体温的脓毒血症患者升温至正常体温(126)，但没有强有力的数据来阐明体温对预后的因果作用。在一项对56名无发热的脓毒血症患者进行的小规模试点试验中，治疗性热疗似乎与存活率的提高有关，但各组之间的不平衡和免疫结果的差异缺乏表明，在改变临床实践之前应进行进一步的研究(127)。如果自发性低温是脓毒血症的一种类型，那么积极的体温管理对改变生理途径和临床结果的作用仍不确定，这是未来的一个研究机会。

结论

危重症患者常见发热和自发性低体温，观察性研究一致表明，体温可预测危重症患者多种疾病的临床预后 (48、62、108、121-125、128)。虽然最近的试验表明积极维持正常体温可能足以改善神经功能预后，但支持使用目标体温管理的最有力数据存在于心脏骤停后昏迷的幸存者中。目前，几乎没有证据表明在急性神经损伤患者中常规使用适度的低温治疗，并且药物退热疗法的临床研究也未表明存在临床益处。目前的AHA/ASA指南推荐对这些患者进行发热控制，主要是基于发热与不良预后之间的观察相关性。未来对危重病人体温管理的研究可能会阐明新的信号转导机制和治疗途径，为未来重症患者提供更个性化的护理。