NEJM: 青霉素过敏

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1928年,亚历山大·弗莱明爵士发现一种青霉属真菌的活性成分能够杀死培养皿中的细菌,他将该活性成分命名为青霉素。1945年,弗莱明、弗洛里和钱恩因“发现青霉素及其对多种传染病的疗效”而共同获得诺贝尔生理学或医学奖。自20世纪50年代初以来,青霉素挽救了数百万人的生命,包括儿童、孕妇,以及脓毒症、脑膜炎、心内膜炎及其他危及生命的感染患者。青霉素仍然是预防梅毒母婴传播的唯一推荐治疗药物。

1945年报道了第1例与青霉素相关的过敏反应,而1968年世界卫生组织的一份报告指出,该过敏反应的死亡率为0.002% 1。并无数据提示过敏反应的发生率在过去60年间有所增加,而且有令人信服的证据表明青霉素的致敏作用会随着时间的推移而消失2。口服、皮下注射和静脉注射后可观察到青霉素暴露引起的过敏反应3。1957年一项覆盖美国827家医院的全国性调查估计,在青霉素投入使用后的10年内,共发生1,000例与青霉素相关的死亡1,4。此外,自1950年以来,青霉素的应用增多,我们据此估算出从1965年至1968年,美国每年有300人因使用青霉素而死于过敏性休克,但这些数据无法证实1。在医学文献中,有一篇综述是关于1951—1965年的151例使用青霉素导致的死亡,其结果表明无性别差异1;其中50%以上的人在25~65岁,44%有呼吸道感染,28%之前患过敏或哮喘,69%曾使用过青霉素,其中36%曾对该药物产生反应。在85%的病例中,青霉素给药与症状发生之间的平均间隔不到15分钟,大多数患者在青霉素给药后1小时内死亡。

目前的流行病学和地理相关性

青霉素是病历中最常见的药物过敏,在不同地区和治疗人群中的患病率从6%~25%不等5,6。荨麻疹和迟发型斑丘疹等良性皮肤反应是最常见的反应类型。一项研究从凯泽永久医疗集团(Kaiser Permanente)411,534例患者的电子病历获得了数据,其结果表明,2007年,美国新报道的青霉素过敏的发病率为女性1.4%,男性1.1% 7。1966年的一项研究表明,过敏反应的发病率为7.8%,有22%的病例根据青霉素阳性皮试结果得到确认8。然而,美国一个中心的纵向研究表明,青霉素皮试阳性率从1995年的15%降低至2007年的3%,2013年又降低至0.8% 9,10

在美国11,12和英国,青霉素是引起致死性和非致死性药物过敏反应的最常见原因。过敏反应发生率最低的是口服青霉素类药物,据英国的一份报告,在35年(1亿个疗程)中,仅有1例口服阿莫西林引起的致死性过敏反应13氨基青霉素是导致良性迟发型皮疹的最高危药物,良性迟发型皮疹通常发生在有急性EB病毒感染的情况下14。氨基青霉素被认为是引起急性全身性发疹性脓疱病(AGEP)的最常见原因15。青霉素还与其他重度皮肤反应相关,如药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状(DRESS)、重症多形性红斑和中毒性表皮坏死松解症(SJS-TEN)16

青霉素和β-内酰胺类药物

与其他β-内酰胺类药物不同,青霉素有噻唑烷环,此外与头孢菌素和碳青霉烯类药物不同,青霉素无R2或其他侧链结构(图1A)。青霉素和第一代头孢菌素的侧链结构比后面几代头孢菌素的侧链结构要简单,而且虽然早期研究表明青霉素与头孢菌素之间有超过5%的交叉反应性,但我们怀疑早期的头孢菌素制剂被青霉素污染17,18。目前,在对多种青霉素皮试试剂有阳性反应的患者中,对头孢菌素有反应的不超过2% 19,例外情况是对氨基青霉素过敏但对苄青霉素、青霉素VK和其他青霉素不过敏的患者20。上述选择性氨基青霉素过敏在美国不常见21,但在南欧青霉素过敏病例中似乎占1/3,而在该地区的选择性氨基青霉素过敏患者中,有25%~35%对氨基头孢菌素有交叉反应14,19,20。在有青霉素过敏史的患者中,99%在碳青霉烯类药物皮试和激发中具有可接受的副作用22。青霉素和单环β-内酰胺类药物氨曲南之间似乎并无免疫学或临床交叉反应。然而,在对头孢他啶过敏的患者中,有对氨曲南产生反应的报道,这是由共同的R1侧链所引起22,23

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图1. 青霉素和β-内酰胺结构以及主要和次要青霉素决定簇
图A表明,青霉素和β-内酰胺类药物都有β-内酰胺环(粉色阴影),但相邻环和R基团侧链R1(β-内酰胺环的C7位置)和R2(β-内酰胺环的C3位置)不同。青霉素类β-内酰胺类药物只有一个R1基团。一些青霉素和头孢菌素之间,以及不同头孢菌素之间的共同R1侧链已被证明是发生交叉反应的主要驱动因素。克拉维酸是一种β-内酰胺类药物,也是β-内酰胺酶抑制剂,大多数国家将其与阿莫西林制成复方药物,以增加其抗菌谱。克拉维酸与选择性IgE介导的反应相关。图B表明,青霉素类药物自发分解形成主要致敏决定簇(青霉噻唑基)和几个次要致敏表位,其中最重要的是青霉素原型、青霉噻唑盐和青霉吡唑酸盐。

青霉素过敏的机制

青霉素是一种小分子,已被证明可与血浆中的蛋白共价结合并产生半抗原载体复合物(图1B)。β-内酰胺环与血清蛋白的赖氨酸残基结合,当与多聚赖氨酸基质结合时,它可产生主要抗原决定簇——青霉噻唑酰多聚赖氨酸(图1B)24。通过共价结合羧基和巯基而产生的半抗原化作用可形成几个次要决定簇(图1B)25半抗原-前半抗原模型适用于速发型或抗体介导的青霉素超敏反应(Gell-Coombs Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型反应)(图2)。在IgE介导的反应中,树突状细胞结合青霉素结合蛋白并将其内化,呈递给初始CD4+ T细胞(0型辅助T细胞)。有白细胞介素4存在的情况下,初始T细胞发育成青霉素特异性2型辅助T细胞(Th2),Th2生成白细胞介素4和白细胞介素13,诱导B细胞分化为浆细胞,浆细胞分泌青霉素特异性IgE,青霉素特异性IgE与嗜碱性粒细胞和肥大细胞表面上的Fcε受体结合。再次发生青霉素暴露时,与IgE抗体结合的Fcε受体发生多价青霉素交联,诱导肥大细胞脱颗粒,释放可溶性炎性介质(如胰蛋白酶、组胺、前列腺素和白三烯),导致过敏反应的临床表现。

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图2. 青霉素不良反应的临床表现和机制
青霉素可以抑制细菌细胞壁的合成,并特异性靶向作用于细菌,因为真核细胞没有细胞壁。青霉素影响宿主微生物组,并可导致细菌过度生长,如艰难梭菌性结肠炎和口腔念珠菌病(鹅口疮)。与青霉素相关的有临床意义的免疫介导反应主要由抗体介导或由T细胞介导。青霉素是半抗原,与血清蛋白和细胞结合蛋白内的赖氨酸发生共价结合。抗体介导的对青霉素的反应包括速发型、IgE介导的反应(Gell-CoombsⅠ型),这种反应需要既往暴露和致敏。与肥大细胞上高亲和力IgE受体相结合的青霉素特异性IgE与青霉素交联,导致肥大细胞活化、介质(胰蛋白酶和组胺)释放和临床症状(荨麻疹、支气管痉挛、低血压和过敏反应)。在Ⅱ型反应中,抗体或免疫复合物靶向作用于红细胞、白细胞或血小板的细胞膜结构,导致细胞破坏或隔离,包括溶血性贫血和血小板减少。在Ⅲ型反应中,在4~10日内形成的抗体与青霉素蛋白载体发生反应,形成可溶性免疫复合物。小血管中的补体激活和沉积导致中性粒细胞被Fc-IgG受体募集,中性粒细胞释放蛋白水解酶,导致组织损伤和局部血管炎症,如小血管(超敏反应)血管炎和血清病。T细胞介导的反应发生在青霉素给药后6小时之后或多次暴露后的治疗期间。抗原呈递细胞对药物修饰的肽进行处理,并将其呈递到HLA抗原结合槽中,由CD4+或CD8+ T细胞上的T细胞受体(TCR)识别,导致T细胞活化并释放细胞因子和趋化因子。药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状(DRESS)通常发生在青霉素给药后2~8周,伴有发热、淋巴结肿大、嗜酸性粒细胞增多、非典型淋巴细胞增多,以及CD4+和CD8+ T细胞和嗜酸性粒细胞的皮肤和内脏器官(如肝、肾、肺和心脏)浸润。单器官病变(如药物性肝损害和急性间质性肾炎)与青霉素相关。SJS-TEN(重症多形性红斑和中毒性表皮坏死松解症)是一种重度、疼痛的水疱性皮疹,发生于给药后4~28日;该疾病具有CD8+ T细胞依赖性和HLA Ⅰ类限制性。急性全身性发疹性脓疱病(AGEP)最常发生于氨基青霉素给药后24~72小时内,伴有发热、中性粒细胞增多和分布于身体弯曲部位的无菌脓疱。GM-CSF表示粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子,MHC-Ⅱ表示主要组织相容性复合体Ⅱ类,Th2细胞表示2型辅助T细胞。

迟发型反应(图2)通常与涉及非共价结合的模型相关,如药理学相互作用模型或HLA肽呈递的特异性改变(改变的肽库[peptide repertoire]模型)26,27。青霉素过敏的常见表型包括暴露后1~6小时内的反应(如荨麻疹和过敏反应),以及单次或多次给药后6小时之后的反应(如斑丘疹)。全身受累的迟发型T细胞介导反应包括重度皮肤反应(SJS-TEN、DRESS和AGEP)(图2)。

IgE介导的青霉素过敏的诊断

青霉素类抗生素广泛使用多年之后,我们发现了可用于识别变态反应和过敏反应风险人群的青霉素试剂28,29。我们最初使用主要决定簇(青霉噻唑酰多聚赖氨酸,即为了稳定而与赖氨酸偶联的青霉噻唑基)作为诊断试剂;20世纪60年代早期,次要决定簇混合物开始被用于这一目的(图1B)25。1971年的一项研究在有青霉素临床适应证的非连续住院患者中,前瞻性地使用青霉噻唑酰多聚赖氨酸和次要决定簇混合物进行了青霉素皮试,结果发现了54例有青霉素过敏史,但皮试无反应的患者,这些患者接受了青霉素治疗,仅1例患者出现了反应(治疗后24小时内出现荨麻疹和关节痛)30。根据这项研究和其他研究的结果,使用这些试剂进行的青霉素皮试的阳性预测值为50%~75%,阴性预测值超过93% 21,30

IgE介导的反应的青霉素皮试

青霉素药物激发被认为是评估青霉素耐受性的参考标准。激发方式可以是随时间推移增加给药量(例如,先给予1/10的剂量,并在30分钟至1小时后给予全剂量),也可以单次给予全剂量,之后进行至少1小时观察。最近的青霉素皮试研究已经评价了青霉素激发后的阴性预测值。目前使用全套主要和次要决定簇获得的阴性预测值估计约为98%,即青霉素激发后有2%~3%假阴性反应率,通常为轻度皮肤反应21

在美国,包括阿莫西林在内的全套次要决定簇从未投入商业使用;青霉噻唑酰多聚赖氨酸和苄青霉素是评估青霉素过敏的最常用试剂。在全球的皮试试剂中,青霉噻唑酰多聚赖氨酸(主要决定簇)和苄青霉素(一个次要决定簇)及之后的阿莫西林激发在有久远青霉素反应病史的非高风险人群中的阴性预测值超过95%。

在欧洲和澳大利亚,在青霉噻唑酰多聚赖氨酸和次要决定簇混合物(所有这些试剂均已投入商业使用)皮试结果为阴性的患者中,较常发生对氨基青霉素的选择性致敏,偶尔发生对克拉维酸的致敏31。在美国,有侧链特异性反应的患者似乎较少见。然而,在高风险患者中,包括阿莫西林在内的一套次要决定簇具有较高的置信度(图1B),目前全套试剂盒正在接受美国食品和药品管理局的评价21。在这些试剂未达到全球普及的情况下,在青霉噻唑酰多聚赖氨酸和苄青霉素皮试获得阴性结果后,我们认为口服阿莫西林激发试验可用于检测对阿莫西林和其他青霉素类药物产生IgE介导的反应的可能性,但上述试验应排除有严重或近期IgE介导的反应的患者。

对儿童不进行皮试,直接激发

青霉素皮试可安全、有效地评价有青霉素过敏史的儿童32。对青霉素皮试结果阴性,并且接受了青霉素激发的369例患者进行了一项回顾性队列研究表明,14例患者(3.8%)有轻度反应32。经确认的青霉素过敏的患病率目前很低,因此一些研究评估了在不进行皮试的情况下,直接进行青霉素激发的安全性和有效性。这些研究中大多在经确认的青霉素过敏患病率较低的儿童中进行,在因阿莫西林而出现良性皮疹后2个月进行试验中也是如此18。Mill在一项前瞻性和回顾性观察性研究中纳入了曾对阿莫西林产生低风险反应的818名幼儿(未纳入有过敏史的儿童),该试验使用间隔20分钟给药的两个分级剂量进行了阿莫西林激发。作者报告,2.1%的儿童有速发型反应,3.8%有非速发型轻度反应33。Ibá ez等开展了一项前瞻性多中心研究,研究纳入了曾对青霉素有轻度反应的732名儿童。作者使用导致反应的青霉素进行多步骤激发,结果发现0.8%的儿童有速发型反应,4.0%有迟发型反应,1例患者需要接受肾上腺素治疗34

这些研究和其他研究提示,不经皮试的直接青霉素激发很可能适合有良性皮疹病史,但无过敏史的儿童(图3)。然而,迄今关于直接青霉素激发的所有研究均由变态反应专科医师进行,或者在紧急治疗的情况下进行,而在非专科诊所和成人人群中进行上述激发的安全性尚不清楚14。直接激发的其他适应证包括记录的青霉素过敏史[包括并非提示过敏的其他症状(如恶心或头痛)]、有青霉素过敏家族史、未知反应及不伴有皮疹的瘙痒。在更大规模研究证实直接青霉素激发的安全性和有效性之前,不建议将其作为通用方法(图3)。

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图3. 去除青霉素过敏标签的策略和根据风险列出的药物安全性
基于风险的方法有助于评价有青霉素过敏标签的患者。图中显示了针对最低风险患者(蓝色)、中度风险患者(黄色)和高风险患者(红色)采取的方法。去除标签的策略侧重于低风险和中度风险患者;低风险患者包括有孤立的恶心、腹泻或头痛病史的患者,以及有久远青霉素过敏史或过敏史未知的患者。其他低风险至中度风险患者包括有单一症状(如速发型或迟发型荨麻疹或者轻度至中度迟发型皮疹)的患者。对于皮试阴性并且口服激发阴性的患者,应去除青霉素过敏标签。对于皮试阴性、口服激发阳性的低风险患者,应根据口服激发反应进行进一步风险分层。药物安全性策略适用于有速发型反应的高风险患者,包括有提示重度IgE介导的反应或过敏的多个症状(如荨麻疹、血管性水肿、面部潮红、哮鸣和低血压)的患者。有类胰蛋白酶水平升高记录的患者和使用了肾上腺素的患者也被视为高风险患者。在进一步评估之前,应谨慎地给这些患者贴上所有β-内酰胺类药物(除氨曲南之外)过敏的标签。在完成正式的过敏评估之前,如果青霉素或其他β-内酰胺类药物是首选治疗,则应进行脱敏。高风险迟发型反应包括重度皮肤药物反应(如SJS-TEN、DRESS和AGEP)和单器官反应,如药物性肝损害(DILI)、急性间质性肾炎(AIN)和血液学疾病(贫血或血小板减少)。如果出现重度皮肤药物反应,建议避免使用除氨曲南之外的所有β-内酰胺类药物。对于单器官疾病,建议进行亚专科评估,因为反应可能针对特定药物或特定药物类别具有选择性(如使用氟氯西林时出现的DILI或使用半合成青霉素时出现的间质性肾炎)。

对迟发型青霉素过敏的试验

青霉素迟发型反应的皮试程序包括斑贴试验、延迟点刺和皮内试验(图3)27。青霉素及主要和次要抗原决定簇可穿透表皮(斑贴试验和点刺试验)或真皮(皮内试验)27,与皮肤内的蛋白发生共价或非共价相互作用,形成抗原结合物,被表达Ⅰ类或Ⅱ类主要组织相容性复合体的抗原呈递细胞识别。这些细胞能够将抗原-肽复合物呈递给效应T细胞,导致CD4+ T细胞、CD8+ T细胞或者这两者增殖,并导致细胞因子的局部释放和炎症应答27。一项为期3年的前瞻性多中心研究确定了在识别导致重度皮肤反应的药物方面,斑贴试验的敏感度,结果提示,延迟皮内试验的敏感度可能超过斑贴试验,特别是对于斑丘疹、DRESS和AGEP 35。斑贴试验对于SJS-TEN的敏感度较差(<40%),此外因为偶有再次发生初始反应的报道,因此不建议进行延迟皮内试验。

迟发型反应的体外试验只有研究或专科中心可实施,体外试验的敏感度和特异度因药物和具体试验而异。这些试验的实施方法是将患者淋巴细胞暴露于所涉及的药物。体外试验包括淋巴细胞转化试验(测定5~7日期间的患者T细胞增殖)和酶联免疫吸附斑点(ELISPOT)试验(使用多形核血细胞孵育24小时后,检测生成细胞因子的抗原特异性细胞)。两项试验均在有所涉药物的情况下进行36

遗传风险

发现HLA与药物超敏综合征的相关性之后,我们拥有了可提高药物安全性的筛查策略,而且进一步理解了迟发型药物反应的免疫发病机制26。对青霉素的速发型过敏反应并无明显的遗传关联,候选基因研究表明,与涉及以下几项的基因之间存在最强相关性:IgE合成、HLA Ⅱ类抗原呈递和细胞因子(如白细胞介素4、10、18);然而,这些基因目前均未用于预防或诊断的目的37。一项全基因组相关性研究发现,与氟氯西林(在英国、欧洲和澳大利亚使用的一种半合成抗葡萄球菌青霉素)相关的药物性肝损害与HLA-B*57:01强相关38,此外,多项研究发现,在北欧人群中,与阿莫西林-克拉维酸相关的药物性肝损害与HLA-DRB1*15:01及其单倍型DQB1*06:02,以及与HLA-A* 02:01相关26,39。根据HLA限制,药物性肝损伤对这些药物具有选择性,与其他β-内酰胺类药物并无明显的交叉反应。考虑到这些HLA等位基因对药物性肝损害的阳性预测值低(<1%),因此通过检测这些HLA等位基因来确定可能存在的青霉素过敏的方法目前并未常规用于临床。

青霉素过敏的自然史

IgE介导的青霉素过敏的自然史是目前研究最广泛的超敏反应。1981年,美国的一项回顾性研究表明,与记录到反应后7~12个月接受检测的患者相比,在记录到反应后≥10年接受检测的患者中,青霉素皮试阳性率较低(阳性率,22% vs. 73%)40。西班牙的一项前瞻性纵向研究对青霉素皮试阳性的31例患者进行了随访,结果表明,在1年时,81%的患者皮试阳性,在5年时,18例患者中有12例(67%)仍为皮试阳性,这表明青霉素特异性IgE随着时间的推移而消失41。随着时间推移,对头孢菌素的皮试阳性率有类似下降,但青霉素和头孢菌素皮试均为阳性的患者与仅对头孢菌素过敏的患者相比,其过敏需要较长时间才会消失42。研究显示,对阿莫西林有血清病样反应病史的一些患儿受到激发时,并未对阿莫西林产生此类反应,因此提示此类反应并不持久;对于这一人群,应考虑未来进行青霉素皮试、口服激发或这两种试验43。我们目前仍未明确对青霉素的严重皮肤反应的自然史。

青霉素过敏标签的临床意义

与无过敏的患者相比,青霉素过敏患者接受了较多的万古霉素、氟喹诺酮类药物和克林霉素治疗6。青霉素是梅毒44和其他感染的首选药物,而青霉素过敏标签有相关意义,但有时并未被完全认识到(图4)。在有甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌血流感染的患者中,使用β-内酰胺类抗生素治疗时的30日内死亡风险低于使用万古霉素治疗时的风险45,而对于革兰阴性杆菌血流感染,目前已观察到非β-内酰胺类抗生素的临床失败率较高46。决策分析模型预测,甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌菌血症患者如果不进行青霉素过敏情况评估,而是采用万古霉素治疗,其结局会比较差47。在美国和英国,对被贴上青霉素过敏标签的5万多例患者开展的病例对照研究表明,这些患者的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌和艰难梭菌感染率增加6,48。还有报道指出,在被贴上青霉素过敏标签的患者中,住院时间较长,再次住院率较高6,49。在被贴上青霉素过敏标签的患者中,手术部位感染的发生率比无青霉素过敏标签的患者高50% 50

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图4. 青霉素过敏标签的健康意义和负担
青霉素过敏标签通常是在儿童期被贴上,这一时期的过敏症状可能与病毒或细菌性疾病的症状发生混淆。在一般人群中,截至成年时有多达20%的人(红色人像)被贴上青霉素过敏标签。在真正发生IgE介导的青霉素反应(有速发型反应病史和皮试阳性证据)的人中,每年约有10%的人的皮试反应性消失。利用皮试和口服激发进行正式的过敏评估后,在有久远和低风险青霉素过敏史的人中,只有不到5%被检测出真正过敏。儿童期被贴上的青霉素过敏标签很少受到质疑,可能导致多次使用非β-内酰胺类药物、发生不良反应和被贴上其他抗生素的过敏标签。如此大比例的人被贴上青霉素过敏标签也构成了重大的公共卫生威胁和经济负担,因为广谱抗生素的使用可导致艰难梭菌感染、抗生素耐药(如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌)和住院时间延长。

青霉素过敏标签也会产生较高的费用。北美洲和欧洲的几项研究发现,青霉素过敏的住院患者和门诊患者的花费较高51,52,据估计,青霉素过敏试验和去除过敏标签可减少费用,最大规模的研究表明,每年每例患者总的医疗费用可减少$1,915(美元)53-55

抗生素管理项目中的青霉素过敏评估

在当今的临床实践中,被贴上青霉素过敏标签的患者有90%以上可安全用药。在国际上未经选择的患者中,估计平均有8%~15%被贴上青霉素过敏的标签(图4)56,结合这一点,上面的数据表明许多被贴上青霉素过敏标签的患者可以安全地接受青霉素治疗。

青霉素过敏标签带来沉重负担,而且越来越多的证据表明其在个人健康和公共卫生方面有相关不良后果,因此我们有理由通过基于医院的正式程序,作为抗生素管理项目的一部分优先进行青霉素过敏评估。因为有青霉素过敏标签的大多数成人是在儿童期被贴上该标签,超过在被贴上青霉素过敏标签的患者中有90%的标签可去除57,因此我们有机会将基于风险和正式试验策略整合入抗生素管理项目,针对抗生素需求量最大以及抗生素耐药和其他情况(如艰难梭菌感染)发生风险最高的人群58。回顾性和观察性数据提示,将直接口服激发用于最低风险人群可能是安全的,包括有久远或未知过敏史或者轻度皮肤反应的患者33,59,60。鉴于全球范围内被贴上青霉素过敏标签的患者人数众多,我们需要有证据基础来指导我们在上述正式项目的背景下最安全、最有效地去除青霉素过敏患者的标签。

去除青霉素过敏标签的最佳临床实践

已经有数种方法被用于去除住院患者和门诊患者的青霉素过敏标签。这些方法包括由经过过敏培训的临床药师在有青霉素过敏史且抗生素用药风险高的患者中进行预先试验61,使用临床决策支持工具和用于青霉素试验的特定流程54,以及通过远程医疗进行青霉素皮试咨询(原因是缺少过敏专科医师)62,63。关于住院患者青霉素试验的系统综述(包括重症监护病房内的研究)证实,这一方法在去除青霉素过敏标签方面安全且有效,95%患者的皮试结果为阴性56。最近,我们已经制定了流程或途径来指导非过敏专科医师对有青霉素过敏标签的患者进行抗生素用药,其中依据临床病史、反应时间和表型以及相关合并症来评估风险64

对于低风险患者,可通过口服或静脉试验给药和激发来去除标签对于高风险患者,可通过皮试来去除标签。在波士顿联盟医疗体系(Partners Health Care)的几家教学医院,作为抗生素处方指南的一部分开发了决策支持途径,对该途径进行的研究表明,实施指南后,住院医师对有青霉素过敏标签的患者进行了更多的头孢菌素试验,因此减少了万古霉素、氨曲南和氟喹诺酮类药物的用量65。上述研究者进行的一项随访研究将使用青霉素皮试和计算机化指南这两项与常规治疗进行了比较,结果表明,两种方法均提高了第三代和第四代头孢菌素的使用率,但只有皮试组在出院时的青霉素使用率较高66。此类决策支持途径改善了抗生素管理67,但未能系统化去除青霉素过敏标签。

门诊所做的青霉素过敏评估及电子病历中的警示有助于术前的青霉素过敏评估60,68,69。在有选择性青霉素过敏史的海军陆战队员队列中70,以及在曾有低风险青霉素过敏症状的儿童中,在未进行青霉素皮试的情况下进行的阿莫西林激发与低发病率相关71。然而,我们需要通过更大规模研究来评估在这些人群和其他人群中的安全性。

青霉素脱敏

有IgE依赖性青霉素过敏(包括过敏反应),并且需要使用青霉素作为一线治疗的患者适合接受快速脱敏治疗(图3,以及表1和表2)。首次青霉素脱敏是由O’ Donovan在第二次世界大战期间实施,接受脱敏的是一名曾对肌内给药的青霉素产生过敏反应的士兵,脱敏方法是向牛奶中添加口服青霉素,并且添加的量逐渐增多,直至达到目标剂量而无副作用29。从那时起,已经有许多患者通过肌内、静脉和口服给药方案成功实现脱敏73。研究者已经在细胞和动物模型中研究了快速脱敏的机制74,这些研究促使我们制定了临床方案75。2009年,Legere等对第1秒用力呼气量小于1 L的15例囊性纤维化患者(包括1例在肺移植期间接受脱敏治疗的患者)成功实施了脱敏,使用的是标准的3袋12步方案,连续各袋的浓度增加至10倍,剂量每15分钟加倍,直至在6小时内达到目标剂量76。本方案和类似方案已被用于青霉素静脉给药和口服脱敏(表1和表2),成功率为100%,这使得我们能够采用目标剂量,并保持一线治疗。脱敏具有暂时效果,效果持续至少两个给药间期,随后需要再次脱敏。在青霉素脱敏后1~3周,长效苄星青霉素的不良事件可接受73

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表1. 青霉素口服脱敏方案**
改编自Yates的论文72。脱敏适用于青霉素过敏风险高或者皮试或激发试验确认青霉素过敏,并且青霉素是首选治疗方案的患者。我们可以通过口服、静脉、肌内和皮下给药途径进行青霉素脱敏。对于口服和其他给药途径,建议将剂量加倍,每次给药的间隔时间为15~30分钟(在这一14步口服方案中,每次给药的间隔时间为15分钟)。应用这一方案时,有多达20%的患者出现了轻度突破反应(breakthrough reaction),但不妨碍患者完成脱敏治疗。过敏反应罕见(<1%的患者发生),有99%以上的患者(包括最初有过敏反应的患者)达到了目标剂量。该方案可用于所有口服青霉素。
† 1∶100稀释(第1~7步)和1∶10稀释(第8~10步)由最终浓度(第11~14步)250 mg/5 mL(50 mg/mL)口服液制成。
‡ 表中列出了以毫克和当量单位(1单位青霉素等于0.0006 mg)为单位的剂量。
NEJM: 青霉素过敏
表2. 3袋12步青霉素静脉给药脱敏方案**
脱敏适用于青霉素过敏风险高或者皮试或激发试验确认青霉素过敏,并且青霉素是首选治疗方案的患者。我们可以通过口服、静脉、肌内和皮下给药途径进行青霉素脱敏。对于静脉给药脱敏,我们分12步给予患者1∶100、1∶10和1∶1稀释的3袋药物。第1袋的量为100 mL,浓度为400 U/mL,总剂量为40,000 mL,输入量为9.25 mL。第2袋的量为100 mL,浓度为4,000 U/mL,总剂量为400,000 mL,输入量为18.75 mL。第3袋的量为100 mL,浓度为39,213 U/mL,总剂量为3,921,300 mL,输入量为100.00 mL。每袋分4步给药,每步的剂量将前一步的剂量加倍。每15分钟提高一次输注速率,第12步时保持80 mL/h的速率完成药物输注。每袋青霉素的量与常规用药时未稀释药物的量匹配。应用这一方案时,有多达20%的患者出现了轻度突破反应,但不妨碍患者完成脱敏治疗。过敏反应罕见(<1%的患者发生),有99%以上的患者(包括最初有过敏反应的患者)达到了目标剂量(上述例子中的目标剂量为400万单位)。
† 总时间为226.875分钟或3.78小时。

在无皮试阳性结果的情况下进行的经验性脱敏并不能解答患者是否真的对青霉素过敏这一问题,因此在完成青霉素疗程后,建议在随访中进行正式的青霉素过敏试验。

结论

过去50年间,在全球范围内,IgE介导和非IgE介导的反应的发病率并未增加,而青霉素过敏标签在个人健康和公共卫生方面产生严重后果(图4)。虽然有许多患者被贴上青霉素过敏标签,但其中95%以上经过适当、安全地评估后可安全地接受青霉素治疗。青霉素过敏会随着时间的推移而消失;通过去除标签的流程和程序,利用敏感度和特异度高的工具识别出真正有过敏反应的患者应该是医疗领域优先考虑的事宜。随着时间的推移,将不再对青霉素过敏的患者去除标签之后,预计将控制较昂贵的替代性抗生素的用药,降低相关发病率和死亡率,并阻止青霉素和β-内酰胺类抗生素耐药性微生物的激增。通过准确诊断、适当加标签及必要时的脱敏治疗来保护真正的青霉素过敏患者应该是改善个体化药物治疗安全性和质量的下一步工作。在为了正确识别青霉素过敏患者而实施的门诊患者和住院患者试验方案中,过敏专科医师应发挥核心作用。青霉素过敏标签在个人健康和公共卫生方面带来沉重负担,所有医务人员均可通过采集病史和风险分层的方式识别无IgE介导的过敏的患者和低风险患者,从而在减轻上述负担方面发挥重要作用。

作者信息

Mariana Castells, M.D., Ph.D., David A. Khan, M.D., and Elizabeth J. Phillips, M.D.
From Brigham and Women’s Hospital, Boston (M.C.); UT Southwestern Medical Center, Dallas (D.A.K.); and Vanderbilt University Medical Center, Nashville (E.J.P.). Address reprint requests to Dr. Castells at Brigham and Women’s Hospital, 60 Fenwood Rd., Rm. 5002N, Boston, MA 02115, or at mcastells@bwh.harvard.edu.

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