嗜麦芽窄食单胞菌抗菌药物选择及治疗方案

嗜麦芽窄食单胞菌（Stenotrophomonas maltophilia，SMA）是一种广泛存在于自然界和医院环境的革兰阴性条件致病菌。嗜麦芽窄食单胞菌致病力弱，其感染常出现在免疫力低下、病情危重的患者，可引起免疫力低下患者肺部感染、血流感染、皮肤软组织感染、腹腔感染、颅内感染、尿路感染等。

一、嗜麦芽窄食单胞菌主要耐药机制

(1) 嗜麦芽窄食单胞菌对多种抗菌药物固有耐药。主要机制有产生抗菌药物水解酶、细菌膜通透性下降、药物的主动外排系统和生物被膜屏障。
（2）嗜麦芽窄食单胞菌对大多数抗菌药物如青霉素类、碳青霉烯类、氨基糖苷类等均存在天然耐药。
（3）嗜麦芽窄食单胞菌天然产L1金属β内酰胺酶和L2丝氨酸β内酰胺酶，L1可水解青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类，L2增强了水解头孢菌素的能力以及水解氨曲南的能力。
（4）主动外排系统可介导对β内酰胺类、氨基糖苷类、四环素类、氯霉素和喹诺酮类耐药。
（5）氨基糖苷类修饰酶使其对氨基糖苷类的敏感性降低。
（6）生物被膜的形成（如气管插管状态）也是介导嗜麦芽窄食单胞菌耐药性的一个因素。

二、嗜麦芽窄食单胞菌感染治疗

治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染抗菌药物包括：复方磺胺甲噁唑（磺胺甲噁唑/甲氧苄啶即SMX/TMP，同热病第35版）、β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂合剂（头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸）、氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星）、四环素类（米诺环素、多西环素）、甘氨酰环素类（替加环素，临床用药评价公众号：大类归属于四环素类）和黏菌素。抗假单胞菌头孢菌素耐药率高，且应用过程中可诱导耐药；碳青霉烯类抗生素天然耐药；氨基糖苷类耐药率高，单药不推荐。

（1）SMX/TMP：SMX/TMP为嗜麦芽窄食单胞菌感染的推荐治疗药物。SMX/TMP为抑菌剂，给药剂量通常较大（临床用药评价公众号：国际推荐剂量按TMP计算，每日≥15 mg/kg。而国内常用2-3片，一天3次，480mg/片）。治疗过程中细菌易发生耐药。不良反应有皮疹、肝毒性、骨髓抑制、肾毒性、血尿和电解质异常。大剂量应用时需警惕骨髓抑制，尤其是血液系统恶性肿瘤接受骨髓抑制化疗的患者。

（2）替卡西林/克拉维酸：国际上曾推荐替卡西林/克拉维酸用于嗜麦芽窄食单胞菌的治疗，但近年来细菌对其耐药性明显增加，通常用于SMX/TMP过敏或不能耐受的患者。替卡西林/克拉维酸给药方案为每次3.2 g静脉滴注（临床用药评价公众号：替卡西林3.0 g，克拉维酸0.2 g），q4-6h。

（3）头孢哌酮/舒巴坦：头孢哌酮/舒巴坦体外对嗜麦芽窄食单胞菌具有良好抗菌活性，成人常用剂量为3.0 g（头孢哌酮/舒巴坦钠2:1制剂），q8h，静脉滴注。严重感染或难治性感染可增至3.0 g，q6h，静脉滴注。

（4）氟喹诺酮类：氟喹诺酮类对嗜麦芽窄食单胞菌具有杀菌作用。左氧氟沙星、莫西沙星的体外抗菌活性优于环丙沙星。然而，治疗过程中可发生快速耐药，尤其是单药治疗时，一般用于联合治疗。环丙沙星成人每日常用量为0.5～1.5 g，分2～3次口服；静脉用成人每日常用量为0.4～1.2 g，分2～3次给药；左氧氟沙星成人常用量为每次0.5 g，每日1次静滴或口服；莫西沙星成人400 mg，每日1次静脉滴注或口服。

（5）替加环素：替加环素体外对嗜麦芽窄食单胞菌具有良好抗菌活性，对四环素类或SMX/TMP耐药菌株亦具抗菌活性。临床用药评价公众号：替加环素对嗜麦芽窄食单胞菌的MIC50和MIC90分别为0.5～2 mg/L和1～4 mg/L。敏感率与SMX/TMP相仿，但临床经验有限。给药方案为首剂100 mg，之后50 mg，q12h，静脉滴注。主要不良反应为胃肠道反应及肝功能异常。

（6）四环素类：米诺环素、多西环素体外对嗜麦芽窄食单胞菌具有抗菌活性，但临床经验有限。给药方案为米诺环素或多西环素100 mg，q12h，静脉滴注或口服。

（7）黏菌素：黏菌素对嗜麦芽窄食单胞菌抗菌活性变异较大（耐药率25%左右）。可用于广泛耐药嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗。黏菌素的剂量为每日2.5～5 mg/kg或每日200～400万U（100万U相当于多黏菌素E甲磺酸盐80 mg），分2～4次，静脉滴注。黏菌素具有肾毒性及神经系统毒性。

（8）抗假单胞菌头孢菌素：头孢哌酮、头孢他啶和头孢吡肟体外对部分菌株具有一定活性。EUCAST认为嗜麦芽窄食单胞菌对头孢他啶固有耐药，虽然有临床治疗成功的报道，但通常为联合治疗，不推荐作为治疗常用药物。

三、联合治疗

（1）联合治疗适用于：严重脓毒症、中性粒细胞缺乏、混合感染患者，或无法应用或不能耐受SMX/TMP的患者，亦可用于广泛耐药或全耐药嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗。临床用药评价公众号：由于多数治疗药物仅有抑菌作用，联合用药有助于减缓或避免治疗过程中细菌耐药性的产生。

（2）许多抗菌药物体外研究具有协同作用，但并未得到临床研究的证实，如替卡西林/克拉维酸+SMX/TMP或环丙沙星，黏菌素+利福平或SMX/TMP。

（3）临床应用的联合治疗方案通常以SMX/TMP为基础，联合其他抗菌药物如抗假单胞菌头孢菌素（头孢哌酮/舒巴坦）、氨基糖苷类（阿米卡星、妥布霉素）、氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星）、替卡西林/克拉维酸和氨曲南。亦可选用喹诺酮类联合抗假单胞菌头孢菌素（头孢哌酮/舒巴坦）。

（4）无法应用或不能耐受SMX/TMP的患者，尤其是同时存在其他革兰阴性耐药菌（如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染的患者），最常用的联合用药包括：氟喹诺酮类、β内酰胺酶抑制剂复合制剂（国内多用头孢哌酮/舒巴坦，国外多用替卡西林/克拉维酸）。