每日一题_2022.4.24

A 22-year-old woman is brought to the hospital by emergency medical services after being found on the floor of her apartment by her boyfriend. He says that he last spoke to her 24 hours ago and discloses that she has type 1 diabetes. She is somnolent upon arrival and has tachypneia, diaphoresis, and tachycardia. Her boyfriend denies that she had any cold-like symptoms during the past week. She is allergic to nonsteroidal antiinflammatory drugs and takes an over-the-counter medication daily for severe headaches. Her boyfriend says that she has been extremely depressed since the death of her child. She drinks six cans of beer daily and occasionally injects heroin.

Two doses of naloxone are administered, but she remains obtunded.Laboratory results reveal white blood cell count 20,500/μL, hemoglobin 12.1 g/dL, glucose 134 mg/dL, sodium 145 mEq/L, potassium 4.0 mEq/L, chloride 106 mEq/L, carbon dioxide 4 mEq/L, blood urea nitrogen 20 mg/dL, creatinine 2.36 mg/dL, AST 160 U/L, ALT 200 U/L, alkaline phosphate 20 U/L, troponin 0.01 ng/ml. Arterial blood gas analysis reveals: pH 7.14, carbon dioxide 18 mm Hg, partial pressure of oxygen 106 mm Hg, bicarbonate 10 mEq/L, lactate 1 mmol/L, ethanol less than 5, acetylsalicylic acid negative.

After the patient is intubated, which of the following initial treatments is most appropriate

A. Administer 2 L normal saline bolus, 10 units of insulin, and start IV insulin at 0.5 mL/kg/hr.

B. Obtain blood cultures and start broad-spectrum antibiotics.

C. Start N-acetylcystine and trend liver enzymes.

D. Start IV naloxone and order a urine toxicology screen.

答案解析：

该患者阴离子间隙代谢性酸中毒升高，常由甲醇、乙醇、尿毒症、糖尿病酮症酸中毒、丙二醇、氧脯氨酸、乳酸或水杨酸盐引起。正常阴离子间隙范围为8-16 mEq/L，数值超过16 mEq/L被视为阴离子间隙升高。在这种情况下，阴离子间隙计算为35 mEq/L(145-(106 + 4))。患者对其胰岛素不依从，但到达时的血糖为134，因此不太可能发生糖尿病酮症酸中毒。大量乙醇中毒的可能性同样不大，因为她入院时的乙醇水平低于5。水杨酸盐（如阿司匹林）可引起阴离子间隙代谢性酸中毒升高和呼吸性碱中毒，但她的阿司匹林水平为阴性，她患有代偿性代谢性酸中毒。

对乙酰氨基酚过量是美国急性肝衰竭最常见的原因。药物过量的体征和症状包括恶心、呕吐、出汗、嗜睡和肝酶升高。除了引起肝酶升高外，摄入大量对乙酰氨基酚也会引起5-氧脯氨酸升高。5-氧脯氨酸是对乙酰氨基酚的代谢产物，如果在体内蓄积，可引起阴离子间隙升高的代谢性酸中毒。5-氧脯氨酸是γ-谷氨酰通路中的中间体，该通路是负责产生谷胱甘肽并将氨基酸推入胞质的代谢循环。当谷胱甘肽水平降低时，反馈抑制停止，引起γ-谷氨酰半胱氨酸的过度生成，然后代谢为5-氧脯氨酸。应开始N-乙酰半胱氨酸治疗，并考虑转诊至肝移植中心。

正确答案：C

补充内容：

●对乙酰氨基酚过量可能致命，但公众常常低估该药的潜在危险。治疗剂量为儿童一次10-15mg/kg，成人一次325-1000mg，每日最大推荐剂量为儿童80mg/kg或成人4g。中毒剂量因人而异，但儿童单次剂量不到150mg/kg或成人单次剂量不到7.5-10g不太可能导致中毒。单次摄入超过250mg/kg或24小时内摄入超过12g很可能会导致中毒。

●对乙酰氨基酚经胃肠道迅速完全吸收。口服治疗剂量后，血清浓度在0.5-2小时达到峰值，但存在食物可能使该过程减慢。过量使用速释制剂后4小时内可达到血清峰浓度，但如果同时使用可延迟胃排空的药物(如阿片类、抗胆碱能药物)或在过量使用缓释制剂后，达峰时间可能延迟。导致中毒的生化途径见正文。

●特定临床因素可使患者在摄入对乙酰氨基酚后容易发生损伤，包括影响肝脏CYP2E1酶系统的药物、营养不良、基因多态性和高龄。长期饮酒的作用尚不明确。

●与多数其他因素引起的肝炎不同，对乙酰氨基酚引起的肝炎起病急、进展快，特征为血浆氨基转移酶明显升高(通常>3000U/L)，伴有凝血酶原时间(PT)延长/国际标准化比值(INR)升高。饮酒者发生慢性对乙酰氨基酚中毒的特征也是氨基转移酶明显升高(>3000U/L)，伴有低血容量、黄疸、凝血病、低血糖，50%以上的患者还会出现急性肾衰竭。

●对乙酰氨基酚中毒的初始表现通常轻微且无特异性，不能可靠预测随后的肝毒性。因此，一旦怀疑药物过量，测定该药血清浓度至关重要。对乙酰氨基酚过量4个阶段的症状和体征见上文。严重过量可致肝衰竭。

●联合摄入时间与对乙酰氨基酚血清浓度预测中毒风险的效果最好。血清治疗浓度范围为10-20μg/mL(65-130μmol/L)。速释制剂单次急性过量后，应在患者报告摄入后的4小时测定对乙酰氨基酚血清浓度。对于摄入后超过4小时才就诊的患者，应立即检测血清药物浓度。应根据改良版Rumack-Matthew列线图来评估测得的浓度，以确定是否需要N-乙酰半胱氨酸(NAC)治疗(图 3)。

●某些临床情况下，很难确定对乙酰氨基酚暴露相关风险和恰当治疗。一些最常见困难情况的处理方法详见相应专题：

●对乙酰氨基酚中毒的初始治疗取决于患者的主诉症状。急性摄入后24小时内就诊的患者通常没有症状。较晚就诊的患者可能出现肝损伤的症状和体征。因为没有可预测对乙酰氨基酚毒性的早期症状，所以急性摄入后中毒的严重程度，是通过在改良Rumack-Matthew列线图中描绘时间-血清对乙酰氨基酚浓度的点来定量(图 1)。急诊处理详见附表(表 1)。摄入对乙酰氨基酚后出现肝毒性的危险因素、摄入对乙酰氨基酚的诊断以及列线图的使用，详见其他专题。

●若成人患者摄入可能引起毒性的对乙酰氨基酚(单次剂量≥7.5g)后立即就诊，胃肠道去污染可能有益。我们建议，对于所有在确定或怀疑摄入对乙酰氨基酚后4小时内就诊的患者，给予口服活性炭(AC)1g/kg(最大剂量50g)治疗，除非患者存在禁忌证(Grade 2B)。

●我们推荐，对于所有肝毒性风险显著的对乙酰氨基酚中毒患者使用乙酰半胱氨酸(NAC)进行治疗(Grade 1A)。有效治疗的关键是在ALT升高前开始治疗。在急性摄入后8小时内开始治疗，即可实现有效治疗。上文介绍了在不同临床情况下(如，摄入时间未知，妊娠期患者)的NAC治疗建议。急性或慢性摄入对乙酰氨基酚后肝毒性风险的确定详见其他专题。

●NAC可使用20小时方案静脉给药，也可使用72小时方案口服给药。每种方案及其适应证均见正文。(参见上文‘20小时静脉给药方案’和‘72小时口服方案’和‘静脉给药 vs 口服给药’)

●对于摄入对乙酰氨基酚后有剧烈表现、存在以下任何情况的患者，倾向于选择静脉给予NAC：

•呕吐

•有口服给药的禁忌证(即，胰腺炎、肠蠕动消失或肠梗阻、肠损伤)

•拒绝口服用药的患者

•此外，有证据显示肝衰竭的患者需要静脉给药治疗

●我们根据每位患者的具体情况，个体化制定其NAC治疗方案，使用临床终点来确定治疗持续时间，而非时间。本文根据摄入的类型和患者的临床状态，介绍了用于3种常见临床情况的治疗方法。(参见上文‘治疗的持续时间’)

●我们在停用NAC前会常规测定ALT，如果ALT异常则继续治疗，因为一些患者在治疗期间会发生肝损伤。我们还建议，在停用NAC前复查血清对乙酰氨基酚浓度，以证实其低于检测限。(参见上文‘治疗期间的监测’)

●在某些临床情况下，可能很难确定对乙酰氨基酚暴露相关的风险以及恰当的治疗。本文提供了一些最常见和最具难度情况的处理方法：

•摄入时间不详(参见上文‘不清楚或不知道摄入时间’)

•妊娠期患者(参见上文‘妊娠期的治疗’)

•摄入持释药物制剂(参见 “成人对乙酰氨基酚(扑热息痛)中毒的病理生理学、临床表现和评估”，关于‘摄入缓释对乙酰氨基酚’一节)

•反复摄入超治疗剂量(参见 “成人对乙酰氨基酚(扑热息痛)中毒的病理生理学、临床表现和评估”，关于‘反复超治疗剂量摄入后的评估’一节)

●通过静脉途径接受NAC治疗的患者中，有10%-20%发生变态反应或全身性过敏反应。处理措施取决于反应的严重程度，已在上文介绍。对于反应严重(例如，呼吸困难)的病例，应停止输注，医生应咨询医学毒理学专家或中毒控制中心寻求指导。(参见上文‘全身性过敏反应(类过敏反应)’和‘其他资源’)

●在接受口服NAC治疗的受试者中，大约有33%会发生恶心和呕吐。5-羟色胺3受体拮抗剂(例如，昂丹司琼)是有效的止吐药。如果患者在口服NAC后60分钟内发生呕吐，则应再次给予相同剂量的NAC。(参见上文‘呕吐’)