NEJM: ICU转出后的患者和照护者结局

危重症医学科已在多种最复杂疾病患者的生存方面取得重大进展。然而，取得进展的同时，人们也逐渐认识到危重症之后的复杂和持续性疾病。危重症会导致多方面获得性疾病或原有疾病加重，这些疾病可在危重症之后持续数年，而且可能并非完全可逆。而医疗不公平可能使这些结局恶化。COVID-19疫情导致了历史上数量最多的危重症存活者及其家庭，提高了人们对危重症之后普遍存在的多方面失能的认识。危重症之后，患者及其家属的连续照护工作（从重症监护病房[ICU]到社区或初级保健机构）必须成为标准治疗，并且各方面要同时发展，并以基础科学研究为重，从而阐明发病的多种机制。透明、公开报告ICU远期结局是实现以下各项的基础：获得启动和继续ICU治疗的知情同意、使治疗方案与患者及其家庭价值观保持一致，以及确保可以解释这些结局所产生的高昂人力和经济成本。

患者转出ICU后的结局

1967年对急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的描述开启了一系列研究，这些研究的内容从短期死亡率和肺部结局报道逐渐发展到目前关于多方面ICU结局的文献¹。图1概述了患者结局及其对照护者、子女和跨专业ICU团队的影响。表1列出了最常见后遗症，并在下文中简要说明。

在评估ARDS存活者结局的早期病例系列研究中，肺功能检查发现轻度限制性或阻塞性肺功能缺陷，弥散能力下降²，但后续研究未直接表明肺功能与观察到的健康相关生活质量下降有关^3-5。1998年，Schelling等报道ARDS之后，与创伤性ICU记忆相关的创伤后应激障碍（PTSD）患病率⁷。第二年，Hopkins及其同事报道了神经认知和心理功能障碍，包括1年时30%的ARDS存活者有持续性认知功能障碍，80%存活者有记忆、注意力或专注力受损或心理处理速度下降⁶。

2003年，多伦多ARDS结局项目（Toronto ARDS Outcomes Program）扩展了ARDS后综合征的范围，补充在肺功能正常至接近正常的情况下，出现与持续性肌肉萎缩和无力相关的多方面障碍和长期失能。在转出ICU后1、2和5年时的随访中，6分钟步行距离缩短与健康相关生活质量下降和医疗资源利用增加相关^8-10。与De Jonghe及其同事之前在普通ICU人群中观察到的轻瘫情况相同¹¹，转出ICU后6分钟步行距离缩短与女性、合并症负担高和全身糖皮质激素用药相关。ICAP（约翰·霍普金斯改进急性肺损伤患者治疗，Johns Hopkins Improving Care of Acute Lung Injury Patients）研究组¹²和多中心ALTOS研究（ARDSNet远期结局研究，ARDSNet Long-Term Outcomes Study）¹³验证了6分钟步行距离的类似结局和决定因素。Pfoh及其同事还观察到，ARDS存活者转出ICU后有长达5年的持续性身体障碍，而且在此期间，相当一部分患者的功能持续下降¹⁴。Cuthbertson等对普通ICU人群进行的5年随访¹⁵和Lone等对苏格兰人群进行的研究¹⁶报道了类似观察结果。

ICU获得性肌无力在ICU存活者中普遍存在¹⁷，包括危重症肌病（肌球蛋白耗竭性肌病）、多发性神经病（轴突病）或上述疾病的组合。可改变的危险因素（不活动、高血糖以及使用糖皮质激素和神经肌肉阻滞剂）和不可改变的危险因素（多器官功能障碍、重症疾病以及患病时间长或住ICU时间长）之前已有详细描述。ICU获得性肌无力导致机械通气天数增加、住ICU时间延长、向ICU后照护的转移过程变得复杂、急诊就诊或再住院和再入ICU次数增加，以及长期处置和医疗费用增加。这种肌无力可能是永久性的。

ICU结局数据凸显出多种合并症，包括衰弱，口腔和牙科并发症，吞咽困难，味觉变化，视力或听力丧失，首次需要肾脏替代治疗，手术相关创伤（失禁、直肠或尿道创伤、声带功能障碍或气管狭窄），嵌压性神经病，内分泌病，异位骨化，关节冻结和挛缩，长期俯卧导致的肩袖损伤，与脱发、指甲变化、瘢痕以及气管切开术、放置动脉或中心导管或者体外膜氧合（ECMO）部位所致毁容相关的容貌问题，以及复杂的压力性损伤。创伤记忆、ICU经历带来的持续压力和ICU获得性失能可能对照护者和包括子女在内的家属产生深远影响，而且可能是代际创伤的前因¹⁸。

衰弱的定义是力量和耐力下降以及生理功能下降，这增加了依赖他人和死亡的风险。如果入ICU后出现衰弱或原有衰弱加重，则衰弱与院内和远期死亡率增加、功能依赖增加、健康相关生活质量下降、重返社区概率下降和再次住院概率增加相关。

BRAIN-ICU（揭示ICU存活者神经心理功能障碍的危险因素和发生率，Bringing to Light the Risk Factors and Incidence of Neuropsychological Dysfunction in ICU Survivors）研究¹⁹表明，ICU存活者1年内的认知结局与年龄无关，严重程度与轻度阿尔茨海默病型痴呆或中度颅脑损伤相似，并与危重症期间皮质萎缩、白质损伤或这两者相关。ICU谵妄的持续时间是1年内总体认知功能障碍和执行功能受损的最强危险因素。其他危险因素包括低氧血症、血糖失调、保守的液体管理、危重症期间未使用他汀类药物、脓毒症诱发脑病、不活动、深昏迷、睡眠崩解及与家属分离。

心境障碍在ICU存活者中持续存在且很普遍，包括PTSD（截至第8年，存在于25%存活者）、抑郁症状和焦虑症状（1年时，分别存在于17%~43%和23%~48%存活者）、自杀倾向和物质滥用。这些障碍可能与危重症期间边缘系统受损相关。心境障碍的危险因素包括精神疾病史、机械通气时间长、住ICU时间长、低血糖发作及长期使用镇静剂和麻醉药²⁰。

压力性损伤也很常见。最近的重症监护病房患者褥疮（Decubitus in Intensive Care Units）研究表明，压力性损伤的时点患病率接近30% ²¹。压力性损伤的严重程度与死亡率呈剂量依赖性相关，危险因素包括年龄大、糖尿病、心血管疾病、使用血管加压药、长期俯卧、机械通气时间长、使用ECMO和住ICU时间长。

危重症后长期多系统疾病这一观察结果稳健，并且在不同患者人群和国际性研究中均有报道。然而，即使在危重症医学科内部，这一知识的传播也有限²²。我们需要超越根据处置方式定义的疾病，转向涵盖ICU前和ICU后阶段的患者和家属连续照护工作。此外，重点应该是对参与重症监护的同事、ICU利益相关者、跨专业团队成员、实习医师和初级保健医师进行关于ICU治疗之前、期间和之后，患者和家属需求变化情况的教育。危重症只是疾病的一个阶段，其定义标准不仅包括需要通气或血流动力学支持，还包括原有健康状况与重症疾病的相互作用、技术支持产生的影响以及ICU相关医源性疾病的发生。

患者转出ICU后的失能风险和轨迹

年龄是衰老的基本标志，伴随器官储备丧失，也是危重症后存活和失能的核心决定因素²³。如果患者不仅高龄，而且需要机械通气，其患病率和死亡率会大幅上升²⁴。在一个由60岁以上ICU患者组成的队列中，45%的患者在危重症后1年内死亡，在未死亡患者中，抑郁和日常生活失能这两项与健康相关生活质量下降相关²⁵。

随着年龄增长和疾病加重，危重症发生前的健康状况成为转出ICU后结局的基本决定因素。老年患者入ICU前的社会隔离、衰弱、认知障碍和功能受损也与转出ICU后失能风险增加相关^26,27。在ICU内和转出ICU后30日内的死亡风险方面，衰弱和年龄≥80岁具有核心预后意义²⁸。

ICU患者可根据ICU内发生的肌无力程度进行风险分层。ICU获得性肌无力与机械通气撤机可能性降低、医疗费用增加和1年内死亡率增加相关。转出ICU时的严重、持续肌无力会进一步增加1年内死亡率²⁹。

加拿大多中心队列研究RECOVER（机械通气一周后患者和家属的复健与康复，Rehabilitation and Recovery in Patients and Families after One Week of Mechanical Ventilation）表明，在接受机械通气≥2周的内科和外科患者、移植受者及ECMO患者中，转出ICU后7日时的功能状态（使用功能独立性指标[Functional Independence Measure]评估）决定了基于年龄和住ICU时长的失能结局轨迹³⁰。轨迹与入ICU时的诊断无关，但决定了转出ICU时的处置、再住院或再入ICU状况、医疗资源利用情况以及1年随访时的生存状态。在年龄>66岁且住ICU≥2周的患者中，1年内死亡率为40%，存活者发生了严重的多方面失能。年龄每增加10岁，住ICU达到2周后时长每增加1周，均与转出ICU后1年内多方面失能和死亡率增加独立相关。法国研究者还报告，除年龄较大、有合并症、需要红细胞输血和转出ICU时有异常临床生理因素之外，住ICU时间较长也是转出ICU后1年内死亡的重要独立危险因素³¹。心力衰竭和血管衰竭的生物标志物升高可使死亡风险增加近3倍。

这些关于转出ICU后不良结局的稳健临床危险因素以及高危患者的结局轨迹为我们提供了依据，可以据此在ICU内尝试有限治疗方案，并且在患者住ICU≥2周后，每周与患者及其家属照护者讨论治疗目标。上述讨论应坦诚说明预期结局（包括失能和死亡风险增加），这个应作为当前ICU治疗的知情同意程序的一部分，也是为了努力减少患者和家属的痛苦。长期住ICU患者出现失能增加和死亡的风险高，因此不应对危重症患者无限期尝试机械通气或ECMO支持。

照护者结局

据报道，在ICU患者家属中，焦虑、抑郁症状、PTSD和长期哀伤的发生率高³²。与存活患者的家属相比，如果患者在ICU死亡，则家属之后的痛苦更常见、更严重、更持久^33,34。患者其他结局（如持续失能）也会影响其家属（图2）。

患者家属出现的痛苦相关症状妨碍其理解医生提供的关于患者的信息³⁵，并导致过度嗜睡，这不仅降低了家属继续工作和进行其他必要活动的能力，而且降低了将其所了解的患者意愿³⁶转化为治疗决策的能力^37-39。

观察性研究关注患者家属与ICU工作人员之间关系的五个方面：家属满意度和临床医师满足家属需求的能力；提供给家属的信息质量和为改进沟通技巧设定目标；共同决策和激励家属自主能力；焦虑、抑郁、PTSD和长期哀伤症状；以患者家庭为关注点的临终关怀。其他研究评估了患者家属在脑死亡和器官捐献或参与研究方面的经历。定量、定性和混合方法已被用于研究这些经历。使用危重症患者家庭需求量表（Critical Care Family Needs Inventory）评估的患者家属满意度与以下各项相关：由同一位临床医师每天提供信息、接收的信息完整性和接受的医疗服务量^40-42。在西雅图进行的一项研究使用FS-ICU（ICU患者家属满意度，Family Satisfaction in the ICU）问卷评估家属对医疗和决策过程的满意度，该研究凸显出有必要改善ICU氛围⁴³。

根据医院焦虑抑郁量表（Hospital Anxiety and Depression Scale），一项研究发现ICU患者家属70%有焦虑症状，35%有抑郁症状³²。焦虑症状在慢性病患者家属、患者配偶以外其他家属以及接受以家庭为中心的有序照护的家属中较少见。抑郁症状在老年患者的家属和患者配偶以外的其他家属中较少见，但在有语言障碍的家属和报告收到相互矛盾信息的家属中较多见。PTSD是一种令人丧失能力的精神疾病，会显著影响生活质量，并且与抑郁症、物质使用障碍和显著增加的自杀风险相关^44,45。研究发现ICU患者家属中三分之一有PTSD症状³³。长期哀伤是一种失能的综合征，其特征是一直想着逝去的亲人、反复思考死亡、无法适应失去所爱之人后的生活，以及对快乐、满足或愉悦丧失期待。长期哀伤发生于约10%的丧亲者，以及50%以上ICU内死亡患者的亲属³³。

总体而言，广泛性焦虑、PTSD和抑郁给个人和社会带来沉重经济负担。这些疾病与医疗服用和药物使用增多、旷工和丧失生产力、物质滥用或依赖以及自杀倾向相关。研究表明，患者和家属都承受了经济压力⁴⁶。然而，有必要通过进一步研究来确定经济压力与焦虑、抑郁和PTSD症状之间的因果关系。

ICU后综合征

转出ICU后的疾病存在互相重叠的情况，这凸显出重度肺损伤、脓毒症和长时间机械通气导致的预期疾病。关于重症COVID-19后结局的新文献反映了1年随访期间的多方面后遗症⁴⁷。2010年，关于ARDS结局的论文发表之后，Iwashyna等报道重度脓毒症存活者的认知和功能显著下降，且上述下降在8年随访期间持续存在⁴⁸。脓毒症后综合征已被广泛报道，并且有关于脓毒症相关长期疾病谱和潜在缓解策略的论文^49-51。

1985年，Girard和Raffin提出了慢性危重症的概念，重点关注长时间接受机械通气的患者⁵²。2010年，Nelson等报道了长时间机械通气（1~3周）在慢性危重症综合征中的作用，并将该综合征的定义扩展到包括ICU获得性肌无力、脑部功能障碍、内分泌病、营养不良、反复感染、压力性损伤和与症状相关的痛苦⁵³。据报道，这一多样化患者群体的死亡率为48%~68%。Hough等报道，患者年龄、血小板计数、需要血管加压药、透析以及在无创伤的情况下入ICU决定了机械通气2周后存活者的1年内死亡率⁵⁴。Unroe及其同事详细描述了接受机械通气3周患者的1年结局，他们报道，只有9%的患者实现良好结局且功能独立，65%患者的结局不良（完全依赖他人或死亡），转出ICU后的照护转移非常复杂⁵⁵。在存活的慢性危重症患者中，只有20%返回家中，大多数转出ICU后将进入专业护理机构，这造成的成本达数十亿美元⁵⁶。2012年，Needham等⁵⁷和Davidson等⁵⁸分别在患者和患者家属中提出了重症监护后综合征的概念，旨在提高公众对转出ICU后疾病的认识，并对转出ICU后疾病的共同特征（包括患者及其家属的身体和认知失能以及心境障碍）进行归类。最近又补充了重症监护后长期综合征，目的是进一步扩展危重症后的广泛疾病谱⁵⁹。据推测，在慢性危重症患者中，持续炎症-免疫抑制-分解代谢综合征也会造成康复和复健情况不良，并且不限于多器官功能障碍⁶⁰。

危重症连续照护工作有助于开展连续的个体化医疗、营养、随访和复健工作（图2和补充附录表S1，补充附录与本文全文可在NEJM.org获取）。入ICU患者的健康状况、基线营养状况和器官恢复力各异。要取得最佳结局，必须在每次照护转移时采取个体化多模式方案。关于危重症发生之前、期间和之后的干预措施，已经有大量文献，超出了本综述涵盖的范围。ABCDEF集束化策略阐明了为实现最佳结局，需要采取的循证ICU干预措施：评估、预防和治疗疼痛；自发觉醒试验和自主呼吸试验；镇痛和镇静方案选择；谵妄评估、预防和管理；早期活动和运动；家庭参与和激励自主能力⁶¹。COVID-19疫情期间，这些干预措施被暂停执行，这加剧了上述多种疾病，因而凸显出这些干预措施对结局的重要性。疫情期间的隔离政策改变了以家庭为中心的ICU照护程序，对患者、照护者、患者子女和医务人员都产生了深刻影响。

患者转出ICU后的随访和复健

关于转出ICU后的随访和复健研究汇总，参见表S1。关于转出ICU后随访的最早期报道来自英国研究团队，早期工作由Jones、Skirrow和Griffiths领导⁶²。迄今，关于基于ICU的随访和复健项目的效果，文献内容仍相互矛盾^63-65。患者异质性、入ICU前健康状况差异和出ICU后康复轨迹差异给这些项目的设计和测试工作带来巨大挑战。结果可能更大程度上与研究样本以及患者发生危重症前的基线健康和营养状况有关⁶⁶，而不是与随访和复健措施的性质有关。目前已经为患者转出ICU后的随访和复健制定了重要指南，但指导该领域临床实践的证据仍然很少⁶⁷。局限性包括多维度核心结局的时机和选择，干预后的随访持续时间，尚未充分了解多系统器官损伤和修复的机制性决定因素，以及这些因素与个体化营养管理、运动和心理健康项目时机和强度之间的相互作用。

2009年，Schweickert及其同事在基线时功能独立的患者中评估了一项联合干预措施，即在机械通气开始后72小时内，每日中断镇静，同时进行运动和活动⁶⁴。与常规治疗相比，这一干预措施与出院时的功能独立性改善相关，因此提示危重症发生前功能独立的患者可能具有恢复潜力。外科ICU患者的早期目标导向活动可使功能改善⁶⁵，这可能进一步凸显了患病前状态对复健效果的重要影响。转出ICU后6周内自理和复健手册⁶²的正面影响凸显出危重症后采取个体化治疗和营养策略这一首要原则⁶⁸，此外，记日记这一干预措施对PTSD的影响它可以针对并减轻心境障碍。患者转出ICU后随访和复健工作的跨学科、跨专业项目（从护士主导的门诊随访到运动计划，再到程序化的营养和复健方案）仅小幅改善了患者功能或生活质量，但一些研究观察到患者报告的满意度有所提高^15,30,69-71。要了解这些方法的历史模型，可阅读关于心肺复健的文献^72,73。对于患者及其家属的ICU转出后教育、支持和持续临床治疗项目，大多是基于相同治疗原则（如以下机构的项目：重症监护国家稽查和研究中心[Intensive Care National Audit and Research Centre；https://www.icnarc.org/About/Patients-Relatives/For-Patients-Relatives]；危重症、脑病和生存中心[Critical Illness, Brain Disorder, and Survivorship Center；www.icudelirium.org]；脓毒症联盟[Sepsis Alliance；www. sepsis.org]；繁荣创议[Thrive Initiative；www.sccm.org/MyICUCare/THRIVE]；ICU步骤[ICU Steps；www.icusteps.org]；欧洲重症监护医学会[European Society of Intensive Care Medicinse；www.esicm.org/patient-and-family]；美国胸科学会[American Thoracic Society；www.thoracic.org/patients/patient-resources]；ARDS全球组织[ARDS Global Organization；www.ardsglobal.org]），目前专注于重症COVID-19后治疗的项目也是基于相同原则。⁷⁴

对照护患者的家属的随访

数项随机对照试验评估了各种干预措施在改善ICU患者家属体验方面的效果（表S2）。在表S2列出的19项试验中，8项评估了沟通策略，4项研究了临终关怀，4项概述了传授沟通技巧的项目，3项确定了协助沟通的协调人可否改善患者家属的结局。7项试验显示患者家属的结局改善，3项试验显示结局恶化，9项试验未显示任何效果。

向家属提供的宣传单可帮助其理解关于ICU的信息⁷⁵。对于ICU内死亡患者的家属，主动沟通策略（包括与家属进行更长时间交谈，以及让他们有更多时间诉说）与焦虑、抑郁和PTSD症状发生率降低相关⁷⁶。心脏停搏患者的家属如果有机会看到实施心肺复苏的过程，他们发生PTSD症状的情况会比较少⁷⁷。

一项评估协调人作用的试验表明，有协调人参与沟通的情况下，患者家属出现抑郁症状的情况较少⁷⁸。对于机械通气2天以上患者的家属，以应对技能为重点的电话和网络培训项目或者危重症教育项目与6个月时的心理健康结局改善相关⁷⁹。一项试验纳入了长时间机械通气患者的代理决策人，结果表明基于网络的决策辅助工具（提供个体化预后估计值、解释治疗方案并且阐明患者价值观）与决策过程中的冲突显著减少相关⁸⁰。一项大型试验表明，对患者家属制定灵活的探视政策与焦虑和抑郁患病率降低相关⁸¹。Nielsen等报道，家属记日记与创伤后应激症状减轻相关⁸²。

在一项表明家属干预措施与不良结局相关的早期试验中，干预措施包括在患者死亡后3周向其家属发送慰问信³³。收到慰问信的家属在患者死亡后6个月时的PTSD和抑郁症状增加。另一项试验评估了针对慢性危重症患者代理决策人实施的关于姑息治疗的干预措施⁸³。干预措施包括由姑息治疗科医师主持至少两次有组织的家庭会议，以及提供一份说明手册，结果表明干预措施对3个月时的焦虑和抑郁症状无影响，但干预组PTSD相关症状发生率显著较高。有数项试验正在招募参与者或近期刚完成招募工作，这些试验应该会提供新的高级别证据，证明以家庭为中心的干预措施的效果。

结论和建议

危重症医学领域的使命是挽救生命，该领域在这方面已取得重大进展。然而，危重症会改变整个家庭的生活轨迹，而且往往造成创伤。重症监护的下一个挑战是超越ICU、出院以及30日和90日生存率，将ICU治疗作为连续照护工作的一部分，目标是改进存活患者及其家属的照护转移和远期多方面功能。关于ICU远期结局的文献在广泛的患者和照护者群体中都很稳健，但远期结局并不是ICU领域重点关注的方面。我们的患者及其家属有必要在这一点上做出转变。表2列出了推动这一转变的建议。COVID-19患者的重症监护后疾病给世界各国都带来了负担，因此它成为了一项紧急的公共卫生优先事项。ICU医学界可以，也应该将减轻ICU中的痛苦、无为感，及减少转出ICU后的失能作为我们的下一个优先事项。我们应该放弃以往将危重症评估局限于ICU内的做法，而是将更长的1年时间作为评估ICU治疗后各种结果的实践标准，这样我们才有机会为危重症患者、其照护者、其子女和我们的医疗系统提供教育、支持、连续照护和责任确认。

作者信息

Margaret S. Herridge, M.D., M.P.H., and Élie Azoulay, M.D., Ph.D.
From Critical Care and Respiratory Medicine, University Health Network, Toronto General Research Institute, Institute of Medical Sciences, Interdepartmental Division of Critical Care Medicine, University of Toronto, Toronto; and Médecine Intensive et Réanimation, Hôpital Saint-Louis, Assistance Publique–Hôpitaux de Paris, University of Paris, Paris. Dr. Herridge can be contacted at margaret.herridge@uhn.ca or at Toronto General Hospital University Health Network, 101 College St., 9-9022, Toronto, ON M5G 1L7, Canada.

参考文献

• 1. Ashbaugh DG, Bigelow DB, Petty TL, Levine BE. Acute respiratory distress in adults. Lancet 1967;2:319-323.
• 2. Ghio AJ, Elliott CG, Crapo RO, Berlin SL, Jensen RL. Impairment after adult respiratory distress syndrome. An evaluation based on American Thoracic Society recommendations. Am Rev Respir Dis 1989;139:1158-1162.
• 3. Angus DC, Clermont G, Linde-Zwirble WT, et al. Healthcare costs and long-term outcomes after acute respiratory distress syndrome: a phase III trial of inhaled nitric oxide. Crit Care Med 2006;34:2883-2890.
• 4. Heyland DK, Groll D, Caeser M. Survivors of acute respiratory distress syndrome: relationship between pulmonary dysfunction and long-term health-related quality of life. Crit Care Med 2005;33:1549-1556.
• 5. Orme J Jr, Romney JS, Hopkins RO, et al. Pulmonary function and health-related quality of life in survivors of acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:690-694.
• 6. Hopkins RO, Weaver LK, Pope D, Orme JF, Bigler ED, Larson-Lohr V. Neuropsychological sequelae and impaired health status in survivors of severe acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:50-56.
• 7. Schelling G, Stoll C, Haller M, et al. Health-related quality of life and posttraumatic stress disorder in survivors of the acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med 1998;26:651-659.
• 8. Herridge MS, Cheung AM, Tansey CM, et al. One-year outcomes in survivors of the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2003;348:683-693.
• 9. Herridge MS, Tansey CM, Matté A, et al. Functional disability 5 years after acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2011;364:1293-1304.
• 10. Cheung AM, Tansey CM, Tomlinson G, et al. Two-year outcomes, health care use, and costs of survivors of acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2006;174:538-544.
• 11. De Jonghe B, Sharshar T, Lefaucheur J-P, et al. Paresis acquired in the intensive care unit: a prospective multicenter study. JAMA 2002;288:2859-2867.
• 12. Fan E, Dowdy DW, Colantuoni E, et al. Physical complications in acute lung injury survivors: a two-year longitudinal prospective study. Crit Care Med 2014;42:849-859.
• 13. Needham DM, Wozniak AW, Hough CL, et al. Risk factors for physical impairment after acute lung injury in a national, multicenter study. Am J Respir Crit Care Med 2014;189:1214-1224.
• 14. Pfoh ER, Wozniak AW, Colantuoni E, et al. Physical declines occurring after hospital discharge in ARDS survivors: a 5-year longitudinal study. Intensive Care Med 2016;42:1557-1566.
• 15. Cuthbertson BH, Roughton S, Jenkinson D, Maclennan G, Vale L. Quality of life in the five years after intensive care: a cohort study. Crit Care 2010;14(1):R6-R6.
• 16. Lone NI, Gillies MA, Haddow C, et al. Five-year mortality and hospital costs associated with surviving intensive care. Am J Respir Crit Care Med 2016;194:198-208.
• 17. Griffiths RD, Jones C. Recovery from intensive care. BMJ 1999;319:427-429.
• 18. Jensen SKG, Sezibera V, Murray SM, Brennan RT, Betancourt TS. Intergenerational impacts of trauma and hardship through parenting. J Child Psychol Psychiatry 2021;62:989-999.
• 19. Pandharipande PP, Girard TD, Jackson JC, et al. Long-term cognitive impairment after critical illness. N Engl J Med 2013;369:1306-1316.
• 20. Davydow DS, Desai SV, Needham DM, Bienvenu OJ. Psychiatric morbidity in survivors of the acute respiratory distress syndrome: a systematic review. Psychosom Med 2008;70:512-519.
• 21. Labeau SO, Afonso E, Benbenishty J, et al. Prevalence, associated factors and outcomes of pressure injuries in adult intensive care unit patients: the DecubICUs study. Intensive Care Med 2021;47:160-169.
• 22. Mikkelsen ME, Still M, Anderson BJ, et al. Society of Critical Care Medicine’s International Consensus Conference on prediction and identification of long-term impairments after critical illness. Crit Care Med 2020;48:1670-1679.
• 23. Aunan JR, Watson MM, Hagland HR, Søreide K. Molecular and biological hallmarks of ageing. Br J Surg 2016;103(2):e29-e46.
• 24. Combes A, Costa MA, Trouillet JL, et al. Morbidity, mortality, and quality-of-life outcomes of patients requiring >or=14 days of mechanical ventilation. Crit Care Med 2003;31:1373-1381.
• 25. Vest MT, Murphy TE, Araujo KLB, Pisani MA. Disability in activities of daily living, depression, and quality of life among older medical ICU survivors: a prospective cohort study. Health Qual Life Outcomes 2011;9:9-9.
• 26. Ferrante LE, Pisani MA, Murphy TE, Gahbauer EA, Leo-Summers LS, Gill TM. Functional trajectories among older persons before and after critical illness. JAMA Intern Med 2015;175:523-529.
• 27. Hofhuis JGM, Spronk PE, van Stel HF, Schrijvers AJP, Bakker J. Quality of life before intensive care unit admission is a predictor of survival. Crit Care 2007;11(4):R78-R78.
• 28. Guidet B, de Lange DW, Boumendil A, et al. The contribution of frailty, cognition, activity of daily life and comorbidities on outcome in acutely admitted patients over 80 years in European ICUs: the VIP2 study. Intensive Care Med 2020;46:57-69.
• 29. Hermans G, Van Mechelen H, Clerckx B, et al. Acute outcomes and 1-year mortality of intensive care unit-acquired weakness: a cohort study and propensity-matched analysis. Am J Respir Crit Care Med 2014;190:410-420.
• 30. Herridge MS, Chu LM, Matte A, et al. The RECOVER program: disability risk groups and 1-year outcome after 7 or more days of mechanical ventilation. Am J Respir Crit Care Med 2016;194:831-844.
• 31. Gayat E, Cariou A, Deye N, et al. Determinants of long-term outcome in ICU survivors: results from the FROG-ICU study. Crit Care 2018;22:8-8.
• 32. Pochard F, Azoulay E, Chevret S, et al. Symptoms of anxiety and depression in family members of intensive care unit patients: ethical hypothesis regarding decision-making capacity. Crit Care Med 2001;29:1893-1897.
• 33. Robert R, Le Gouge A, Kentish-Barnes N, et al. Terminal weaning or immediate extubation for withdrawing mechanical ventilation in critically ill patients (the ARREVE observational study). Intensive Care Med 2017;43:1793-1807.
• 34. Siegel MD, Hayes E, Vanderwerker LC, Loseth DB, Prigerson HG. Psychiatric illness in the next of kin of patients who die in the intensive care unit. Crit Care Med 2008;36:1722-1728.
• 35. Azoulay E, Chevret S, Leleu G, et al. Half the families of intensive care unit patients experience inadequate communication with physicians. Crit Care Med 2000;28:3044-3049.
• 36. Verceles AC, Corwin DS, Afshar M, et al. Half of the family members of critically ill patients experience excessive daytime sleepiness. Intensive Care Med 2014;40:1124-1131.
• 37. Schenker Y, Crowley-Matoka M, Dohan D, Tiver GA, Arnold RM, White DB. I don’t want to be the one saying ‘we should just let him die’: intrapersonal tensions experienced by surrogate decision makers in the ICU. J Gen Intern Med 2012;27:1657-1665.
• 38. DeKeyser Ganz F, Engelberg R, Torres N, Curtis JR. Development of a model of interprofessional shared clinical decision making in the ICU: a mixed-methods study. Crit Care Med 2016;44:680-689.
• 39. White DB, Braddock CH III, Bereknyei S, Curtis JR. Toward shared decision making at the end of life in intensive care units: opportunities for improvement. Arch Intern Med 2007;167:461-467.
• 40. Azoulay E, Pochard F, Chevret S, et al. Meeting the needs of intensive care unit patient families: a multicenter study. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:135-139.
• 41. Johnson D, Wilson M, Cavanaugh B, Bryden C, Gudmundson D, Moodley O. Measuring the ability to meet family needs in an intensive care unit. Crit Care Med 1998;26:266-271.
• 42. Heyland DK, Rocker GM, Dodek PM, et al. Family satisfaction with care in the intensive care unit: results of a multiple center study. Crit Care Med 2002;30:1413-1418.
• 43. Osborn TR, Curtis JR, Nielsen EL, Back AL, Shannon SE, Engelberg RA. Identifying elements of ICU care that families report as important but unsatisfactory: decision-making, control, and ICU atmosphere. Chest 2012;142:1185-1192.
• 44. Yehuda R. Post-traumatic stress disorder. N Engl J Med 2002;346:108-114.
• 45. Martin A, Naunton M, Kosari S, Peterson G, Thomas J, Christenson JK. Treatment guidelines for PTSD: a systematic review. J Clin Med 2021;10:4175-4175.
• 46. Khandelwal N, Engelberg RA, Hough CL, Cox CE, Curtis JR. The patient and family member experience of financial stress related to critical illness. J Palliat Med 2020;23:972-976.
• 47. Huang L, Yao Q, Gu X, et al. 1-Year outcomes in hospital survivors with COVID-19: a longitudinal cohort study. Lancet 2021;398:747-758.
• 48. Iwashyna TJ, Ely EW, Smith DM, Langa KM. Long-term cognitive impairment and functional disability among survivors of severe sepsis. JAMA 2010;304:1787-1794.
• 49. Jackson JC, Pandharipande PP, Girard TD, et al. Depression, post-traumatic stress disorder, and functional disability in survivors of critical illness in the BRAIN-ICU study: a longitudinal cohort study. Lancet Respir Med 2014;2:369-379.
• 50. Prescott HC, Angus DC. Enhancing recovery from sepsis: a review. JAMA 2018;319:62-75.
• 51. Prescott HC, Costa DK. Improving long-term outcomes after sepsis. Crit Care Clin 2018;34:175-188.
• 52. Girard K, Raffin TA. The chronically critically ill: to save or let die? Respir Care 1985;30:339-347.
• 53. Nelson JE, Cox CE, Hope AA, Carson SS. Chronic critical illness. Am J Respir Crit Care Med 2010;182:446-454.
• 54. Hough CL, Caldwell ES, Cox CE, et al. Development and validation of a mortality prediction model for patients receiving 14 days of mechanical ventilation. Crit Care Med 2015;43:2339-2345.
• 55. Unroe M, Kahn JM, Carson SS, et al. One-year trajectories of care and resource utilization for recipients of prolonged mechanical ventilation: a cohort study. Ann Intern Med 2010;153:167-175.
• 56. Kahn JM, Le T, Angus DC, et al. The epidemiology of chronic critical illness in the United States. Crit Care Med 2015;43:282-287.
• 57. Needham DM, Davidson J, Cohen H, et al. Improving long-term outcomes after discharge from intensive care unit: report from a stakeholders’ conference. Crit Care Med 2012;40:502-509.
• 58. Davidson JE, Jones C, Bienvenu OJ. Family response to critical illness: postintensive care syndrome–family. Crit Care Med 2012;40:618-624.
• 59. Rousseau A-F, Prescott HC, Brett SJ, et al. Long-term outcomes after critical illness: recent insights. Crit Care 2021;25:108-108.
• 60. Gentile LF, Cuenca AG, Efron PA, et al. Persistent inflammation and immunosuppression: a common syndrome and new horizon for surgical intensive care. J Trauma Acute Care Surg 2012;72:1491-1501.
• 61. Ely EW. The ABCDEF bundle: science and philosophy of how ICU liberation serves patients and families. Crit Care Med 2017;45:321-330.
• 62. Jones C, Skirrow P, Griffiths RD, et al. Rehabilitation after critical illness: a randomized, controlled trial. Crit Care Med 2003;31:2456-2461.
• 63. Moss M, Nordon-Craft A, Malone D, et al. A randomized trial of an intensive physical therapy program for patients with acute respiratory failure. Am J Respir Crit Care Med 2016;193:1101-1110.
• 64. Schweickert WD, Pohlman MC, Pohlman AS, et al. Early physical and occupational therapy in mechanically ventilated, critically ill patients: a randomised controlled trial. Lancet 2009;373:1874-1882.
• 65. Schaller SJ, Anstey M, Blobner M, et al. Early, goal-directed mobilisation in the surgical intensive care unit: a randomised controlled trial. Lancet 2016;388:1377-1388.
• 66. Alberda C, Gramlich L, Jones N, et al. The relationship between nutritional intake and clinical outcomes in critically ill patients: results of an international multicenter observational study. Intensive Care Med 2009;35:1728-1737.
• 67. Connolly B, Douiri A, Steier J, Moxham J, Denehy L, Hart N. A UK survey of rehabilitation following critical illness: implementation of NICE Clinical Guidance 83 (CG83) following hospital discharge. BMJ Open 2014;4(5):e004963-e004963.
• 68. van Zanten ARH, De Waele E, Wischmeyer PE. Nutrition therapy and critical illness: practical guidance for the ICU, post-ICU, and long-term convalescence phases. Crit Care 2019;23:368-368.
• 69. Walsh TS, Salisbury LG, Merriweather JL, et al. Increased hospital-based physical rehabilitation and information provision after intensive care unit discharge: the RECOVER randomized clinical trial. JAMA Intern Med 2015;175:901-910.
• 70. Denehy L, Skinner EH, Edbrooke L, et al. Exercise rehabilitation for patients with critical illness: a randomized controlled trial with 12 months of follow-up. Crit Care 2013;17(4):R156-R156.
• 71. Elliott D, McKinley S, Alison J, et al. Health-related quality of life and physical recovery after a critical illness: a multi-centre randomised controlled trial of a home-based physical rehabilitation program. Crit Care 2011;15(3):R142-R142.
• 72. Dibben GO, Dalal HM, Taylor RS, Doherty P, Tang LH, Hillsdon M. Cardiac rehabilitation and physical activity: systematic review and meta-analysis. Heart 2018;104:1394-1402.
• 73. Spruit MA. Pulmonary rehabilitation. Eur Respir Rev 2014;23:55-63.
• 74. Barker-Davies RM, O’Sullivan O, Senaratne KPP, et al. The Stanford Hall consensus statement for post-COVID-19 rehabilitation. Br J Sports Med 2020;54:949-959.
• 75. Azoulay E, Pochard F, Chevret S, et al. Impact of a family information leaflet on effectiveness of information provided to family members of intensive care unit patients: a multicenter, prospective, randomized, controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:438-442.
• 76. Lautrette A, Darmon M, Megarbane B, et al. A communication strategy and brochure for relatives of patients dying in the ICU. N Engl J Med 2007;356:469-478.
• 77. Jabre P, Belpomme V, Azoulay E, et al. Family presence during cardiopulmonary resuscitation. N Engl J Med 2013;368:1008-1018.
• 78. Curtis JR, Treece PD, Nielsen EL, et al. Randomized trial of communication facilitators to reduce family distress and intensity of end-of-life care. Am J Respir Crit Care Med 2016;193:154-162.
• 79. Cox CE, Hough CL, Carson SS, et al. Effects of a telephone- and Web-based coping skills training program compared with an education program for survivors of critical illness and their family members: a randomized clinical trial. Am J Respir Crit Care Med 2018;197:66-78.
• 80. Cox CE, White DB, Hough CL, et al. Effects of a personalized web-based decision aid for surrogate decision makers of patients with prolonged mechanical ventilation: a randomized clinical trial. Ann Intern Med 2019;170:285-297.
• 81. Rosa RG, Falavigna M, da Silva DB, et al. Effect of flexible family visitation on delirium among patients in the intensive care unit: the ICU visits randomized clinical trial. JAMA 2019;322:216-228.
• 82. Nielsen AH, Angel S, Egerod I, Lund TH, Renberg M, Hansen TB. The effect of family-authored diaries on posttraumatic stress disorder in intensive care unit patients and their relatives: a randomised controlled trial (DRIP-study). Aust Crit Care 2020;33:123-129.
• 83. Carson SS, Cox CE, Wallenstein S, et al. Effect of palliative care-led meetings for families of patients with chronic critical illness: a randomized clinical trial. JAMA 2016;316:51-62.
• 84. Vink EE, Azoulay E, Caplan A, Kompanje EJO, Bakker J. Time-limited trial of intensive care treatment: an overview of current literature. Intensive Care Med 2018;44:1369-1377.