JAMA：急性胰腺炎综述

在美国，急性胰腺炎是最常见的消化道疾病之一，导致住院。急性胰腺炎的发病率估计为每10万人中110 – 140人，据估计美国每年有超过30万急诊病例。急性胰腺炎的入院率从2002年的9.48 / 1000上升到2013年的12.19 / 1000，平均每次住院费用近7000美元。

急性胰腺炎是一种复杂的疾病，病程多变，在其发展早期往往难以预测。大约80%的患者发展为轻到中度严重的疾病(没有器官衰竭>48小时)。然而，五分之一的患者发展为严重疾病，死亡率约为20%。本综述的目的是总结关于认识疾病严重程度、液体和营养管理以及预防复发疾病的风险降低方法的证据。

方法

      检索PubMed和Cochrane数据库，检索从2009年1月到2020年8月发表的英文研究，包括随机临床试验(RCT)、meta分析、系统回顾和观察性研究。手工搜索选定的文章、评论、meta分析和实践指南的参考文献。考虑到历史背景，纳入了2009年之前的一些研究。重点是随机对照试验和meta分析。纳入的所有出版物和引用均经作者双方同意，并根据临床重要性和相关性选择，同时考虑到《美国医学会杂志》的一般医学读者。共纳入66篇文章，其中包含8项RCT、12项meta分析和5项临床指南。

一、发病机制和病因

急性胰腺炎的特征是外分泌胰腺的功能单位腺泡细胞受损，导致腺泡中胰蛋白酶原的异常释放和激活，并触激活了其它消化酶，激肽系统和补体级联反应，从而导致胰腺实质的自我消化。胰腺导管阻塞(如胆石性胰腺炎)是胰腺腺泡损伤最常见的原因之一，引起导管压力增加、间质水肿和胰腺组织内富含酶的液体积累。另外，原发性腺泡损伤可能是由多种其它因素引起的，如调节胰蛋白酶激活的钙，细胞内钙的不适当释放，细胞外钙的进入增强或有缺陷的钙挤压/再摄取机制导致腺泡内胞质钙的持续增加。这种升高导致胰蛋白酶原对胰蛋白酶的过早激活，导致腺泡损伤和死亡。乙醇是急性胰腺炎的常见原因，但其发病机制尚不清楚，有证据表明它可能破坏腺泡细胞内的多种生化途径。

胆石病和酒精是引起急性胰腺炎的两个主要原因。其他原因包括高甘油三酯血症(通常为>1000 mg/dL)、高钙血症、家族性(遗传性)胰腺炎和病毒感染。壶腹周围肿瘤、胰腺头部肿物、胰腺囊性病变均可引起胰管阻塞，阻碍胰酶的流动，从而导致胰内酶的异常激活。胰腺分裂和胰腺狭窄也可阻塞胰管而引起胰腺炎。内镜下逆行胰胆管造影(ERCP)和内镜下超声(EUS) 术后壶腹和胰管内固定可导致急性胰腺炎，其风险分别为5%~10%和小于1%。超过500种药物被认为是引起急性胰腺炎的原因，其中至少有30种被证明与急性胰腺炎有明确的联系，这意味着在排除其他可能原因的情况下，给这些药会导致急性胰腺炎。在许多病例中，急性胰腺炎的病因尚未确定。与急性胰腺炎相关的其他危险因素包括肥胖、老年、吸烟和艾滋病。急性胰腺炎的病因因地而异。例如在最近的一项荟萃分析中，胆石性胰腺炎在美国占急性胰腺炎病例的26%，而在拉丁美洲占68%。

急性胰腺炎分为2种亚型:间质性水肿性胰腺炎和坏死性胰腺炎（表A）。间质性水肿性胰腺炎的特征是胰腺实质和胰腺周围组织的炎症和水肿。当这一过程进展到胰腺或胰腺周围组织死亡时，就发生坏死性胰腺炎。这两种形式的急性胰腺炎都可能与胰液和固体聚集的局部并发症有关。急性胰腺周积液(APFCs)在发病4周内发生，其中大部分为液体;急性坏死物积聚(ANCs)发生于坏死性胰腺炎，包含固体和液体成分。急性坏死物积聚是坏死性胰腺炎的结果，被称为ANCs。发病4周后持续存在的APFC和ANC分别称为胰腺假性囊肿和包裹性坏死(表A)。胰周和胰腺积聚物可能继发感染，描述为感染的ANC和感染的包裹性坏死。除了胰腺聚集外，局部并发症还包括胃出口功能障碍、脾或门静脉血栓形成和结肠坏死。

二、临床表现及诊断

腹痛是最常见的症状，这种持续而剧烈的疼痛经常伴随着对背部的辐射，可能会因饮食或仰卧而加重。伴随症状通常包括恶心、呕吐和中低程度发热。对疑似急性胰腺炎的评估要从全面的病史和体格检查开始。评估应集中于急性胰腺炎发作史和危险因素，包括胆道绞痛/胆石症，饮酒，急慢性胰腺炎家族史，最近的感染、创伤、昆虫叮咬和药物。重要的病史可以帮助确定潜在的病因。

体格检查常显示腹胀和肠音减低，反跳压痛不常见。淀粉酶、脂肪酶和肝脏检查的生化指标可以帮助确定急性胰腺炎的诊断，并确定潜在的病因(如高钙血症)。直接胆红素和/或碱性磷酸酶水平升高可能表明总胆管中有胆结石(即胆总管结石)或结石最近排出。还应进行额外的经腹部超声检查，以评估胆结石和血清甘油三酯水平。当怀疑自身免疫性胰腺炎时，IgG4水平是有帮助的。计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)可能是评估急性胰腺炎的结构性原因，但在疾病过程的初始管理中，这不是强制性的。复发性急性胰腺炎或有急性胰腺炎/慢性胰腺炎家族史但未通过上述实验室或影像学检查确定病因的患者应进行遗传检测以评估遗传性胰腺炎。

诊断急性胰腺炎,修订后的亚特兰大分类(RAC)需要至少符合以下三个标准中的两个:(1)腹痛提示胰腺炎,(2)血清淀粉酶和脂肪酶大于正常上限的3倍,(3)腹部影像(CT或MRI)符合急性胰腺炎的典型表现(表B)。仅根据腹痛和胰酶升高，约80%的患者可诊断为急性胰腺炎。然而，CT是一种有用的辅助检查，可以在诊断有问题的情况下确认急性胰腺炎，并排除其他类似急性胰腺炎的腹腔内疾病，如十二指肠溃疡穿孔。

疾病严重程度和危险分层

      RAC根据器官衰竭及局部并发症的存在和持续时间对急性胰腺炎的严重程度进行分级(即由改良的Marshall评分系统 表1)。

无局部并发症或器官衰竭的患者有轻度急性胰腺炎。出现暂时性器官衰竭(48小时内恢复)和/或局部并发症的患者会出现中度严重的急性胰腺炎，持续器官衰竭超过48小时且有或没有局部并发症的患者会出现严重急性胰腺炎(表C)。

轻度胰腺炎是最常见的急性胰腺炎形式，有自限性，病人通常在一周内出院。中、重度疾病患者由于局部并发症和器官功能障碍，病程延长数周至数月(如图)。

考虑到急性胰腺炎不同的临床病程和严重病例的显著死亡率，已经开发了一些风险评分来预测预后(表2)。这些分类系统可以帮助确定适当的治疗级别(ICU与非ICU)，并根据疾病的预测严重程度指导预期管理。虽然评分工具在急性胰腺炎的决策中是有用的辅助工具，但不应取代临床判断。最早的评分系统是由Ranson等人在1974年和1977年发布的，另一个是由Imrie等人在1978年和1984年发布的。然而，这两种评分系统都需要在医院就诊的前48小时内获得信息，而且计算起来很麻烦。1985年，APACHE II模型被开发为一种综合工具，用于预测ICU患者的疾病严重程度和死亡率。APACHE II需要12个变量(表2)，这些变量在非危重症患者中通常无法获得。此外，2008年开发了床边急性胰腺炎严重程度指数(BISAP)评分，并设计为基于5个变量的死亡率预测因子:血尿素氮(BUN)水平大于25mg /dL，精神状态受损，全身炎症反应综合征(SIRS)，年龄大于60岁，或入院前24小时内有胸腔积液影像学证据。得分最低的人的死亡率低于1%，得分最高的人的死亡率超过20%。除了死亡率，早期研究表明BISAP评分大于或等于3与器官衰竭(优势比[or]， 7.4 [95% CI, 2.8-19.5])、持续性器官衰竭(or, 12.7 [95% CI, 4.733.9])和胰腺坏死(or, 3.8 [95% CI, 1.8-8.5])相关。BISAP因其简单和易于计算而被广泛使用(表2)。

除了评分系统，个体生物标志物在急性胰腺炎中也可能具有预测价值。C反应蛋白(CRP)常见于住院患者。入院前48小时CRP水平≥190 mg/L或绝对值大于90 mg/L时，预测重症的阳性预测值分别为96.1%和95.6%。

影像学评分系统，如CT严重性指数，也可用于准确诊断胰腺炎的程度和严重性。然而，在入院时获得影像学评分是不可靠的，因为如果在症状出现后72小时内获得造影增强CT评分，可能会低估或错误地划分疾病严重程度。因此建议在病程后期进行CT检查，以充分认识中、重度急性胰腺炎患者的病情进展程度。

三、急性胰腺炎的管理

概述

无论病因如何，急性胰腺炎的处理有两个基础:(1)液体复苏以维持或恢复胰腺炎的灌注;(2)营养支持以对抗分解代谢状态并降低感染性并发症的发生率。

液体复苏

胰腺、胰周和全身水肿引起的液体渗漏导致血管内容量减少是急性胰腺炎患者的特征。呕吐、减少口服摄入量和胰脏周围炎症均可导致液体缺乏。循环容量减少导致组织灌注减少，可能导致多器官衰竭。通过观察生命体征和监测尿量、血尿素氮和红细胞压积，可以评估血管内容量状态。低血容量增加并发症和死亡率。例如，在一项对5819名急性胰腺炎患者的研究中，入院前24小时内BUN水平每增加5mg/dL, 死亡率OR就增加2.2 (95% CI, 1.9-2.9)。另一个1043例急性胰腺炎患者的研究发现患者住院BUN水平大于20 mg / dL(OR 4.6 [95% CI, 2.5-8.3]),以及在入院24小时内BUN升高与死亡率上升有关（OR 4.3  [95% CI, 2.37-9]）。因此，大多数用于急性胰腺炎的评分系统都包含容量状态的指标(表2)。

多个专家组的临床液体复苏指南一致认为，在急性胰腺炎确诊后，在患者仍在急诊科的情况下，应立即启动容量复苏，优先采用等渗晶体配方(表3)。大多数指南推荐乳酸林格氏液，因为与生理盐水相比，它具有明显的抗炎作用和24小时发生SIRS的几率降低的关联。美国胃肠病学学会(ACG)急性胰腺炎工作组的质量指南引用了一项荟萃分析报告，在急性胰腺炎的初始复苏中，使用乳酸林格氏液比使用生理盐水降低了SIRS发生的几率(OR, 0.38 [95% CI, 0.15-0.98])。本荟萃分析基于3项随机对照试验，其中只有1项试验显示乳酸林格氏液具有显著效果。

大多数权威人士建议对灌注的特定可测量目标进行静脉滴注。例如，国际胰腺学协会/美国胰腺协会(IAP/APA)建议晶体输注5-10ml /kg/h，直到达到一个或更多复苏目标(如心率<120次/分钟;平均动脉压65-85mmHg;尿量>0.5~1ml/h;红细胞压积35%-44%)。既往有肾病或心力衰竭的患者，必须考虑积极复苏所导致的液体过负荷风险。这些危险可表现为肺水肿、血液稀释导致的缺氧和腹腔高压。

营养

供营养是治疗急性胰腺炎病人的一个重要特点。(1)中、重度急性胰腺炎引起强烈的全身炎症反应，导致分解代谢状态，增加热量和营养需求。(2)急性胰腺炎时肠血管灌注减少可能导致肠黏膜损伤。随后，肠道通透性增加，这可能使细菌从肠道易位到门脉循环和肠系膜淋巴管。这可能导致器官衰竭、脓毒症和继发性胰腺感染和胰周坏死。早期营养，特别是肠内营养，通过以下几种机制缓解这些影响：补充热量损失，增加内脏血流以保持肠道黏膜的完整性，刺激肠道蠕动。

历史上，由于担心发炎的胰腺会刺激分泌加重疾病，因此不愿意给急性胰腺炎患者肠内喂食，广泛应用肠外营养。然而，这种关于肠内营养的担忧尚未得到证实，而且有大量证据支持肠内营养优于肠外营养。Cochrane对8项涉及348例患者的研究进行了荟萃分析，比较了肠内营养和全肠外营养治疗急性胰腺炎的疗效，发现肠内营养与死亡率(相对风险[RR]， 0.5 [95% CI, 0.28-0.91])和多器官功能衰竭(RR, 0.55 [95% CI, 0.37-0.81])、系统性感染(RR, 0.39 [95% CI, 0.23-0.65])。在对重症急性胰腺炎的亚组分析中，接受肠内营养的患者的死亡风险降低更大(RR, 0.18 [95% CI, 0.06-0.58])。

对于急性胰腺炎患者，没有必要等到疼痛消失后再恢复饮食。最近来自美国胃肠病协会的指导方针(AGA),急性胰腺炎质量工作组和质量指标专家小组建议在24 – 72小时内开始肠内喂养(表3)。对691名患者进行的7项随机对照试验的荟萃分析表明，与延迟肠内喂养(>24小时)或肠外营养相比，在入院24小时内开始肠内喂养与多器官衰竭的减少相关(or, 0.4 [95% CI, 0.2-0.79];P= .008)。一般来说，耐受口服营养的患者应选择低脂软性或固体饮食。如果患者在72小时内无法耐受口服饮食，应开始鼻肠营养(即鼻胃或鼻空肠)。因麻痹性肠梗阻、梗阻等原因不能耐受肠内喂养的患者，应在72小时内开始肠外营养。

许多病人在急性胰腺炎发作前有营养不良。欧洲临床营养与代谢学会的共识指南建议使用营养不良筛查工具和营养风险筛查工具(NRS-2002)对所有轻中度急性胰腺炎患者进行营养筛查。所有重症急性胰腺炎患者都被认为有营养缺乏的危险，有吸收不良(脂肪泻)证据的患者需要评估外源性胰腺功能不全(粪便弹性蛋白酶-1和粪便脂肪测定或直接胰腺功能检测)。对于这些患者，应考虑使用半元素配方(即含有预消化蛋白质、碳水化合物和脂肪)和/或胰酶补充剂。目前还缺乏令人信服的证据来支持常规使用半元素营养或富含益生菌或免疫营养的肠内配方。

四、降低风险和后续治疗

胆囊切除术

胆结石是引起急性胰腺炎的主要原因。当胆石性急性胰腺炎入院时未行胆囊切除术时，8%的患者在出院后40天内有急性胰腺炎复发的风险。如果不进行胆囊切除术，5年后风险增加到22%。对于预测为轻度急性胰腺炎的患者，早期胆囊切除术(入院后24-48小时内)是安全的，可以缩短住院时间。由于患者偏好、患者在医学上不适合手术以及医院资源缺乏等原因，住院期间胆囊切除术可能不可行。如果医生认为合适，这些患者最好在出院后2 – 4周内进行胆囊切除术，以降低与胆结石相关的急性胰腺炎复发的风险。中度或重度急性胰腺炎患者在胆囊切除术前应通过造影增强CT或MRI检查评估胰周积液。对于有胰周积液或严重急性胰腺炎的患者，早期胆囊切除术不应进行，因为有胰周积液重复感染的风险，并且膨大的腹膜后可见受限。手术应推迟到积液消失或在急性胰腺炎发作后6周后进行，必要时胆囊切除联合内引流术。内镜逆行胰胆管造影与括约肌切开术应该考虑在对于需要延迟胆囊切除术或手术风险高的患者，以尽量减少因移行胆结石引起的复发性胰管梗阻，但这种干预可能不会减少后续胆绞痛或胆囊炎。

酒精戒除策略

酒精相关性急性胰腺炎是复发性急性胰腺(危险比，2.72 [95% CI, 1.913.88];8.5个月的中位复发时间)和慢性胰腺炎(危险比，9.16 [95% CI, 2.71-30.90];慢性胰腺炎平均4个月)炎的独立预测因子。AGA建议在酒精相关性急性胰腺炎入院时进行短暂的酒精干预，出院后2年每隔6个月进行额外的教育。患者被告知酒精-胰腺关系的3个方面:酒精对胰腺的毒性影响，改变/戒除饮酒习惯，以及对社会经济问题的关注。

其他干预措施

肥胖患者和那些有高甘油三酯血症的人应该被建议减少体重，改变饮食和避免饮酒。药物治疗包括贝特类、他汀、烟酸和omega – 3脂肪酸。非诺贝特(非诺贝特)在降低甘油三酯水平方面效果最好，可与其他列出来的药物联合用于治疗难治性病例。

在急性胰腺炎发作期间发现高钙血症的患者应评估原发性甲状旁腺功能亢进，较少情况下也需要评估恶性肿瘤和甲状腺功能亢进。

并发症

即使是那些轻症或第一次发作，急性胰腺炎的长期影响也是相当大的。患者有发生急性胰腺炎复发、进展为慢性胰腺炎和发生内分泌和外分泌不足的风险。急性胰腺炎复发的最大危险因素是酒精性急性胰腺炎、未行胆囊切除术的胆道性急性胰腺炎和吸烟。发展为慢性胰腺炎的危险因素包括复发性急性胰腺炎、吸烟、胰腺坏死和酒精性急性胰腺炎。

高达35%的患者会出现胰腺外分泌不足。最重要的危险因素包括坏死性急性胰腺炎和酒精病因。患有腹泻、脂泻和/或胰腺外分泌不足的患者，如粪便弹性蛋白酶-1、粪便脂肪或直接胰腺功能检测，可以从补充胰酶中获益。胰源性糖尿病(3c型糖尿病)是由于胰腺炎引起的胰腺结构损伤而引起的胰腺内分泌功能的损害。3c型糖尿病与慢性胰腺炎密切相关，但也可能发生在经历了严重坏死性急性胰腺炎的患者。

胰周积液患者应定期随访，评估其症状是否稳定、改善或恶化，如疼痛、进食不耐受和发热。

综上所述，急性胰腺炎是一个复杂和动态的疾病过程，其临床病程多变。及时的识别、诊断和早期的液体复苏和早期的营养治疗对良好的结果是重要的。评分工具是预测严重程度和死亡率的有用辅助工具。特别是BISAP评分很容易计算，可以在24小时内完成。然而，这些工具不能替代临床判断。需要经常评估患者，并根据临床发现和趋势调整管理。对于早期和积极的容积复苏有共识，但其速率、持续时间和容量还没有明确定义。跟踪标志物(实验室研究、生命体征)的趋势是很重要的。肠内喂养是处理所有严重急性胰腺炎的一个关键方面。如果可能，轻度胆石性急性胰腺炎患者应在入院时进行胆囊切除术，如果入院时认为不安全，应在出院后2 – 4周内进行胆囊切除术，以降低急性胰腺炎复发的风险。住院患者和门诊患者的酒精改变/停止策略可能是有帮助的。

五、局限性

这篇综述有一些局限性。首先，没有进行正式的系统审查。其次，没有对急性胰腺炎管理(即坏死性胰腺炎、局部并发症或其他急性胰腺炎后遗症)进行综合评价。第三，尽管液体复苏和营养在急性胰腺炎初始治疗中的重要性已被广泛接受，但针对具体干预措施的证据有限，质量中等至低，且报道的结果不一致。第四，经常遇到方法多样性和统计异质性。例如，关于急性胰腺炎的液体和营养管理的荟萃分析结合了使用RAC严重程度分类、替代或过时的严重程度评分系统的研究。这在比较治疗方法和对疾病严重程度的影响时具有意义。第五，有几个质量不同的急性胰腺炎管理指南。最高质量指南的特点包括那些得到专业组织(如IAP、AGA、ACG)认可的指南，包括建议摘要，并为各种建议提供证据分级。

六、总结

急性胰腺炎是一种复杂的疾病，其严重程度和病程各不相同。及时诊断和严重程度分层影响到正确的治疗。评分系统是有用的辅助系统，但不应取代临床判断。液体管理、营养和风险降低策略是治疗急性胰腺炎非常重要的方面。

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