NEJM: 关于恢复期血浆治疗COVID-19的（一点）阐明

被动免疫疗法自19世纪末开始使用，1901年首届诺贝尔生理学或医学奖得主因白喉患者的血清疗法获奖。在1918年流感大流行期间，恢复期患者血清被用于治疗流感，并取得了一些明显成功¹。如今，免疫球蛋白已被用于预防和治疗各种感染，包括呼吸道合胞病毒、巨细胞病毒及乙型肝炎或甲型肝炎病毒感染。最近，研究者评估了应用被动免疫疗法治疗严重急性呼吸综合征（SARS）、中东呼吸综合征和埃博拉病毒病。静脉输入人免疫球蛋白使免疫球蛋白缺乏症的治疗发生了革命性的变化。

有人提议将抗SARS-CoV-2的恢复期血浆用于治疗COVID-19患者。甲型流感的治疗经验给了我们启示，一项荟萃分析提示，在患者发展成危重症之前早期采取治疗可能是被动免疫疗法对甲型流感病毒有效的重要预测因素¹。该荟萃分析的作者承认，关于早期治疗的现有证据质量较低。恢复期血浆和超免疫球蛋白治疗甲型流感和SARS患者的研究进行的另外一项荟萃分析提示，“如果在发病后早期使用恢复期血浆”，可降低死亡率²。然而，在一项随机、对照试验中，H1N1流感康复患者的高滴度恢复期血浆对儿童和成人住院患者的重症甲型流感无效³。

应用恢复期血浆治疗COVID-19患者的随机试验最初重点关注疾病严重程度已达到中度或重症的住院患者，这些试验提供的临床疗效证据薄弱^4-6。此外其中一些研究的统计学功效不足，因为非药物干预措施（例如戴口罩以及保持社交和身体距离）降低了COVID-19发病率，而且纳入的患者人数有限。此外，这些试验在所使用恢复期血浆的特征（例如抗体含量和根据血清学状态将受者分层）方面也有差异。未出现超出输入血浆的已知风险（即液体超负荷、输血相关急性肺损伤和过敏）的非预期安全信号，也无抗体依赖性COVID-19严重程度增加的证据。因此，我们很难对恢复期血浆的临床价值做出可付诸行动的结论。

观察性研究与随机试验相比获得了较阳性的结果；其中一些研究（但非全部）提示小幅临床效果和可测量的替代性病毒学结局^7,8。观察性研究证实了输入血浆的安全性，但除其固有的潜在偏倚和缺陷外，还有一些与随机试验相同的问题。

美国食品药品管理局（FDA）认为，“整体证据”提示，恢复期血浆的益处超过其风险，而且由于COVID-19缺乏有效疗法，因此FDA给予了恢复期血浆紧急使用授权（EUA），并就制备方法和如何用于有进行性感染体征的住院患者提供了指导。而美国国立卫生研究院的一个指南专家组却指出：“这些数据不足以构成推荐或反对使用恢复期血浆的基础。”美国传染病学会（Infectious Diseases Society of America）和AABB（原名美国血库学会[American Association of Blood Banks]）提出以下建议：恢复期血浆的应用范围仅限于临床试验，危重患者和重症监护病房（ICU）患者不太可能从恢复期血浆中获益，以及为了获得最佳结局，恢复期血浆应在感染病程中尽早（最好在确诊后3天内）使用⁹。

考虑到SARS-CoV-2感染者的数量、治疗方案的缺乏以及人们对恢复期血浆的热切态度和相关争议，迫切需要开展高质量的多中心随机对照试验。Libster及其同事在本刊¹⁰发表了将早期恢复期血浆用于老年有症状SARS-CoV-2感染（通过聚合酶链反应确诊）患者的一项实施良好的试验的结果。这项双盲试验纳入了有规定合并症的65～74岁患者以及有或无合并症的≥75岁患者，试验中比较了抗SARS-CoV-2刺突（S）蛋白IgG滴度>1∶1,000的250 mL恢复期血浆与生理盐水安慰剂。

患者在发病后72小时内接受了恢复期血浆或安慰剂治疗。在意向治疗人群中，充分匹配的恢复期血浆组和安慰剂组分别有16%（13/80）和31%（25/80）的患者发生了主要终点事件（随访期间进展至预先定义的重症疾病）。试验中观察到输入血浆后有剂量依赖性效应（相对于抗体滴度），而且将输入血浆前发生主要终点事件的6例患者排除之后，上述效应增大。恢复期血浆在次要终点方面的益处与在主要终点方面的益处一致。本试验未观察到严重不良事件。作者得出结论：“为老年轻症感染者早期输入高滴度的抗SARS-CoV-2恢复期血浆减少了COVID-19的进展。”EUA甚至在本试验之前已强调指出早期应用高滴度恢复期血浆的潜在益处。遗憾的是，目前尚未直接比较本试验中的抗体水平与FDA EUA中规定的检测。本试验未提供输入血浆的患者在试验开始时的抗体滴度，因此无法评论患者的血清反应性可否作为恢复期血浆的使用标准。

目前，恢复期血浆只应用于疾病持续时间、严重程度和进展风险均与本试验患者相似的患者。具有这些疾病特征的年轻高危患者（和某些免疫缺陷患者）也应予以考虑。

去年秋季美国COVID-19病例大幅增加期间，恢复期血浆的供应一直不足，但近期血浆采集状况有所改善。从2020年9月28日至12月27日，送到美国各医院的恢复期血浆（新采集和储存血浆）分发量比采集量超出7,785个单位（Block W：个人通讯）。如果血浆采集仅限于Libster等论文中描述的高抗体滴度和患者适应证，恢复期血浆的供应将十分紧张。在我工作的医疗中心，高滴度恢复期血浆的采集量（如FDA定义）在捐献的血清反应性恢复期血浆中仅占19.5%。如果将接受恢复期血浆的潜在人群从EUA中的人群改为感染SARS-CoV-2，且无法精确估计其住院风险和对高级治疗措施的最终需求的大量门诊患者，将导致输入恢复期血浆的操作扩展至患者入院之前（EUA不允许这样做）。

尽管临床医师都知道“站在”ICU患者病床旁却不给予积极治疗是一件非常困难的事，但除可能进展为重症的早期感染者之外，我们仍应反对在其他患者人群中将恢复期血浆不受管控地同情用药。目前的COVID-19疗法仅对有限的患者人群有效，因此它们的应用范围受到限制，这是继续遵循建议的非药物干预措施及快速部署和接种有效疫苗的强有力的理由。

作者信息Louis M. Katz, M.D.
From the Mississippi Valley Regional Blood Center, Davenport, IA.

参考文献

1. Luke TC, Kilbane EM, Jackson JL, Hoffman SL. Meta-analysis: convalescent blood products for Spanish influenza pneumonia: a future H5N1 treatment? Ann Intern Med 2006;145:599-609.

2. Mair-Jenkins J, Saavedra-Campos M, Baillie JK, et al. The effectiveness of convalescent plasma and hyperimmune immunoglobulin for the treatment of severe acute respiratory infections of viral etiology: a systematic review and exploratory meta-analysis. J Infect Dis 2015;211:80-90.

3. Beigel JH, Aga E, Elie-Turenne M-C, et al. Anti-influenza immune plasma for the treatment of patients with severe influenza A: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Respir Med 2019;7:941-950.

4. Li L, Zhang W, Hu Y, et al. Effect of convalescent plasma therapy on time to clinical improvement in patients with severe and life-threatening covid-19 a randomized clinical trial. JAMA 2020;324:460-470.

5. Simonovich VA, Burgos Pratx LD, Scibona P, et al. A randomized trial of convalescent plasma in Covid-19 severe pneumonia. N Engl J Med 2021;384:619-629.

6. Agarwal A, Mukherjee A, Kumar G, Chatterjee P, Bhatnagar T, Malhotra P; PLACID Trial Collaborators. Convalescent plasma in the management of moderate covid-19 in adults in India: open label phase II multicentre randomised controlled trial (PLACID Trial). BMJ 2020;371:m3939-m3939.

7. Joyner MJ, Carter RE, Senefeld JW, et al. Convalescent plasma antibody levels and the risk of death from Covid-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2031893.

8. Salazar E, Christensen PA, Graviss EA, et al. Treatment of COVID-19 patients with convalescent plasma reveals a signal of significantly decreased mortality. Am J Pathol 2020;190:2290-2303.

9. Infectious Diseases Society of America. Clarifying the Emergency Use Authorization framework for COVID-19 convalescent plasma: considerations for clinicians prepared jointly by the Infectious Diseases Society of America and AABB. November 18, 2020 (https://www.idsociety.org/globalassets/covid-19-real-time-learning-network/therapeutics-and-interventions/convalescent-plasma/aabb-idsa-convalescent-plasma-eua–final.pdf. opens in new tab).

10. Libster R, Pérez Marc G, Wappner D, et al. Early high-titer plasma therapy to prevent severe Covid-19 in older adults. N Engl J Med 2021;384:610-618.