NEJM: 支气管扩张——临床综述

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流行病学

支气管扩张的发病率和患病率在过去20年间显著回升，其发病人群涵盖婴幼儿到老年人，且全球不同地区有差异。美国支气管扩张的患病率为701/100,000，女性患病率较男性高，并且整体患病率随年龄增长而增加。据估计，中国普通人群中有1.5%的女性和1.1%的男性被诊断为支气管扩张。该疾病的社会经济负担也在增加。支气管扩张的诊断率激增可能是由于我们对该病的识别能力提高（部分原因是越来越多地使用计算机断层扫描[CT]来评估肺部疾病），但也可能与基础病因增加有关。

支气管扩张可伴随多种先天性和遗传性疾病发生，如囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍、Mounier-Kuhn综合征（巨气管支气管症）和α1-抗胰蛋白酶缺乏症。支气管扩张也可发生于自身免疫病患者（包括类风湿性关节炎、干燥综合征和炎性肠病），因此风湿科和消化科医师也需诊治支气管扩张患者。支气管扩张还可发生于免疫缺陷综合征患者，包括普通变异型免疫缺陷病和人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。支气管扩张患者易合并慢性鼻窦炎及胃肠道反流、吞咽困难和吸入综合征。提高对支气管扩张的认识非常重要，这样有助于避免延误诊断，也有助于制定适当的治疗方案；早期确诊可改善患者生活质量和整体预后。如果未采用适当的检查项目，支气管扩张可能会被误诊为COPD或哮喘。

临床表现和病程

支气管扩张患者通常表现为慢性咳嗽和咳痰，其临床病程以间歇性急性发作为特征。但在某些情况下，支气管扩张只有影像学表现，患者少有或没有症状和急性发作。该病在女性中比在男性中更常见，许多支气管扩张患者从未吸烟。咳嗽可以是干咳，可以是极少量咳痰，也可以是严重咳嗽伴大量脓痰。部分患者还会出现胸痛和呼吸急促。虽然间歇性咯血并不常见，但在一些患者中也会发生。许多患者有全身症状，包括间歇性发热、盗汗、体重下降和乏力。

支气管扩张的鉴别诊断包括多种其他原发性肺部疾病，它有别于其他疾病的特征是咳痰和急性发作。支气管扩张的诊断常有延误，因为患者常被误诊为慢性支气管炎、慢性鼻窦炎或可引起慢性咳嗽的其他病因。在上述情况下，患者常接受多个疗程的经验性抗生素治疗、吸入性糖皮质激素治疗和支气管扩张剂治疗，之后才被正确诊断为支气管扩张。确诊支气管扩张需要有胸部影像学检查，尤其是CT。

支气管扩张的一个特征是有急性发作倾向。2017年发布了关于急性发作的共识定义，即患者发生以下类别中的三种或三种以上状况：咳嗽加重，痰量或痰黏稠度增加，且持续至少48小时；痰脓增多，呼吸困难或运动不耐受，乏力或倦怠，或者咯血，且持续至少48小时；或者临床医师确定需改变支气管扩张治疗方案。

支气管扩张确诊之后，其临床病程也是多变的。应做进一步检查，以确定可预示临床结局的患者特征。

最明确的表型之一是“频繁急性发作型”。在一项大型多中心队列研究中，每年有3次或3次以上急性发作的患者未来的急性发作率和5年死亡率最高。疾病严重程度的另一个标志是有铜绿假单胞菌慢性感染，这一发现也已在多个队列中得到验证。

为了更好地预测支气管扩张患者的结局，研究人员在不同的支气管扩张患者队列中开发并验证了两个严重程度量表的评分。这两个量表，即支气管扩张严重程度指数（Bronchiectasis Severity Index）和FACED量表（指标包括第一秒用力呼气量、年龄、慢性感染、程度，以及呼吸困难），纳入了可预测近期和远期结局（包括15年期间的死亡率）的指标（表1）。

病理生物学机制

引起支气管扩张的诱因有很多，最终会导致气道重塑和扩张这一恶性循环。初始损害导致气道功能障碍、炎症反应、结构性疾病和感染。该模式一旦形成，就会随着时间推移而进行性发展，并打败局部和全身的宿主保护因素。黏液纤毛清除系统受损会导致黏液滞留、气道扭曲变形及易受感染。初始损害因患者而异，且通常未知。一些患者是气道本身异常，原因是之前有感染或纤毛功能障碍等疾病；另外一些患者是黏液特征异常，进而导致淤滞和阻塞。

要理解支气管扩张患者的急性发作和肺功能下降，还需重点关注中性粒细胞和中性粒细胞弹性蛋白酶活性在其中发挥的作用（图1）。中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NET）是一种细胞外纤维网络，用于固定和清除病原体。NET扩张已被证明是疾病活动的标志。在苏格兰的433例支气管扩张患者中，痰内中性粒细胞弹性蛋白酶水平升高与以下情况相关：支气管扩张严重程度指数评分较高、呼吸困难评分较严重、肺功能异常较严重，以及影像学显示疾病范围较大。中性粒细胞弹性蛋白酶水平在急性发作时升高，并且抗生素有效。

支气管扩张患者的评估

支气管扩张的其他CT表现包括黏液堵塞、树芽征及结节影消长变化。晚期支气管扩张患者可见囊性变和空洞。推荐采用标准化CT解读方法，但目前尚无统一的CT评分系统。值得注意的是，CT表现并不能特异性诊断特定病因或微生物病原体，但某些表现，如右中叶和舌叶受累，提示可能有结核以外的其他分枝杆菌感染；上肺叶受累为主则可能是由囊性纤维化引起，中央型支气管扩张通常是由过敏性支气管肺曲霉菌病引起（图2）。

CT确诊支气管扩张之后，应根据患者病史和临床症状进行全身检查。基础评估项目包括检查支气管扩张的病因、进行肺功能检查及从呼吸道取样进行培养。已发布的指南列出了各项检查的流程，包括一般和有针对性的实验室检查（表2）。

应评估所有患者当前的合并症及易感疾病史，包括COPD、哮喘、胃食管反流或误吸、风湿性疾病和炎性肠病。应对所有患者进行全血细胞计数和分类计数，以及免疫球蛋白水平检测（IgG、IgM、IgA和IgE）。应根据患者疾病表现，对先天性或获得性疾病进行针对性地深度检查。如果免疫球蛋白水平（包括亚类）降低，则可评估对疫苗的抗体应答。可考虑检查囊性纤维化，尤其是对于早发性支气管扩张患者或者合并其他疾病（如男性不育、吸收不良或胰腺炎）的支气管扩张患者。如果患者的支气管扩张在幼年时发病，尤其是有新生儿呼吸窘迫、中耳炎、鼻窦炎或不孕不育病史的情况下，应对纤毛进行评估。α1-抗胰蛋白酶缺乏是支气管扩张的罕见病因，可通过检测该酶水平或通过表型分析来确定。

根据上述建议对每位患者进行细致的系统性评估，将发现有可能可治疗的基础病因和合并症。然而，也有可能无法确定具体原因；有些支气管扩张是特发性的，或者由儿童期疑似但难以证实的感染所致。亚太地区的报道显示，亚太地区结核后的支气管扩张和特发性支气管扩张较其他地区更为常见。即使经过大量检查，仍有高达40%的支气管扩张患者无法确定具体病因。

在最初诊断为哮喘或COPD的患者中，有时影像学会显示明显支气管扩张。在哮喘患者中，支气管扩张可能是由过敏性支气管肺曲霉菌病发展而来的，并可能导致气道增厚或黏液填充。COPD和影像学支气管扩张之间的重叠综合征被视为一种表型，与更严重的阻塞性疾病和长期咳痰相关。但我们仍需仔细判读CT表现，以免在COPD患者中过度诊断影像学支气管扩张。与此类似，见于肺纤维化患者的牵拉性支气管扩张在影像学和临床上具有独特表现，其原因是气道被“拉开”。

微生物学特征

对于所有支气管扩张患者，医师都应在确诊时、确诊后定期（以便监测），以及最好在急性发作时取呼吸道分泌物进行培养。痰液可由患者自行收集后送培养；如患者无自发咳痰，可通过药物或机械手段诱导来收集痰液。支气管镜检查并非取呼吸道样本进行培养的常规手段。检查痰液的目的是明确是否有抗酸菌等细菌感染。部分患者还需要进行真菌培养和病毒检测。中国广州的一项规模较小的队列研究显示，30%入组患者的铜绿假单胞菌培养结果呈阳性。

慢性铜绿假单胞菌感染是疾病严重程度和急性发作频次的关键标志。铜绿假单胞菌感染与死亡率增加、入院次数增加、急性发作次数增加、生活质量下降及肺功能和影像学表现恶化相关。

在美国和其他国家，结核以外的其他分枝杆菌感染在支气管扩张患者中常见。这些微生物可与其他微生物一同被检出，并可感染已患支气管扩张的患者；有学者推测，结核以外的其他分枝杆菌感染可能是支气管扩张的致病病原体。

有时支气管扩张患者的呼吸道培养物中可分离出诺卡菌属。这一发现的临床意义尚不明确，而且免疫功能正常的支气管扩张患者很少发生全身感染。患者的真菌培养物可能检出多种微生物，最常见的是曲霉属和念珠菌属。这些真菌在支气管扩张患者中并非一定具有致病性。当支气管扩张是由过敏性支气管肺曲霉菌病引起时，可能会培养出曲霉菌。曲霉近期被认为是东南亚支气管扩张患者频繁发生急性发作的原因。病毒感染可能促使支气管扩张急性发作。中国一项纳入119例患者的研究发现，经聚合酶链反应测定，相较于稳定期的支气管扩张患者，急性发作期患者可更频繁地检出病毒感染。其中，冠状病毒、鼻病毒和流感病毒是最常检出的病毒。

治疗方案

支气管扩张具有复杂的异质性症状，因此需要采取整体和个体化治疗方案。此类治疗方案包括对患者进行疾病教育，同时提供有关合并症和相关慢性感染的信息。此外，临床医师需要了解疾病对患者生活质量的影响，这也是治疗的一部分。为控制相关感染，定期监测微生物数据至关重要。治疗目标包括减轻症状、提高生活质量、保护肺功能、降低总体发病率和死亡率。需要仔细监测患者的临床症状、影像学进展和功能改变。即使是就诊时无症状或症状轻微的支气管扩张患者，其病情也有可能进展到需要终身治疗的程度。这种多层面方法的一个关键目标是减少肺部急性发作频次，因为高频次急性发作与较差结局相关，如心血管并发症的风险。

表3概述了支气管扩张的逐步治疗方法。应控制好可治疗的基础疾病，以延缓疾病进展，甚至可能逆转支气管扩张。这些疾病包括囊性纤维化（可用囊性纤维化穿膜传导调节蛋白[CFTR]调节剂治疗）、免疫球蛋白缺乏症（可用免疫球蛋白替代治疗）、过敏性支气管肺曲霉菌病（可用糖皮质激素和抗真菌治疗）。改善胃食管反流和误吸可能有助于控制支气管扩张。关于α1-抗胰蛋白酶缺乏症替代疗法的效果和原发性纤毛运动障碍的潜在疗法，目前缺少数据，但有必要了解两种疾病，因为它们累及多个系统并且需要为患者提供遗传咨询。治疗慢性鼻窦炎可能对改善支气管扩张症状有益，但近期一项回顾性研究表明，对鼻窦炎合并支气管扩张患者行鼻窦手术并不能降低急性发作的总频次。

气道清除疗法包括非药物治疗措施、祛痰治疗、肺复健和运动。这些治疗旨在清除分泌物，以减少咳嗽和呼吸困难，并避免气道进一步损伤。已发布的指南认可气道清除是支气管扩张的关键疗法，但目前证据基础相对薄弱。

非药物气道清除方法包括：主动循环呼吸技术（ACBT）、自主引流（控制呼气的速度和深度，以清除分泌物）、侧卧位声门开放缓慢呼气、使用振荡呼气正压装置和高频胸壁振荡。这些治疗方法的优点是患者可以独立实施，并且通常安全且易于学习掌握。高渗盐水雾化吸入是一种祛痰治疗，它对支气管扩张患者表现出前景。

实施这些治疗遇到的困难包括时间投入、费用及治疗的可及性。医患共同决策有助于患者接受治疗、坚持治疗。其他个体化治疗方法包括支气管扩张剂治疗（如果患者有气流受阻）。临床医师在常规使用吸入或口服糖皮质激素时应谨慎，因为糖皮质激素可能会促进呼吸道感染，包括结核以外的其他分枝杆菌感染。建议所有患者常规接种疫苗，并接受营养咨询。当支气管扩张并发咯血时，治疗方案应根据出血严重程度确定；可能需要暂时停止气道清除治疗，严重出血时可使用支气管动脉栓塞术。

对于日常症状严重且频繁急性发作（每年3次或以上）的患者，可能需要采取其他治疗来提高生活质量和避免肺进一步损伤。一项包括三项随机试验的荟萃分析显示，使用大环内酯类抗生素可减少急性发作频次，并推迟下一次急性发作的时间。通常的用药方案是阿奇霉素（每周3次，每次500 mg或每日250 mg）。虽然这些研究只进行了1年，将大环内酯类药物看似总体安全，并且较长期用药的情况下副作用可接受。但鉴于大环内酯类药物的耐药风险，以及胃肠、心脏和听觉副作用风险，在开具大环内酯类药物时仍需谨慎。如果有结核以外的其他分枝杆菌感染或尚未排除这一感染，则不应使用大环内酯类单药治疗。

自2000年以来，已发表数项关于使用吸入性抗生素治疗支气管扩张频繁急性发作的研究，但结果总体令人失望。吸入性庆大霉素和吸入性粘菌素表现出前景，但吸入性妥布霉素、氨曲南和环丙沙星（雾化吸入用干粉和脂质体制剂）在临床试验中未达到预设终点。吸入性抗生素治疗可能对细菌负荷高的患者效果好。英国胸科学会（British Thoracic Society）和欧洲呼吸学会（European Respiratory Society）的指南建议，对有慢性铜绿假单胞菌感染且每年急性发作≥3次的患者长期使用吸入抗生素，不过目前这些治疗方法均未获得监管机构批准。在大环内酯类药物长期用药和吸入性抗生素之间进行选择时，应基于个体患者的疾病特征，包括用药禁忌证和不良反应。

一小部分患局限性支气管扩张或有主要受累部位的患者可能适合手术，可切除最严重的病变区域。终末期疾病患者可考虑肺移植。

一项纳入35例患者的小型随机对照试验表明，根除首次或新生长的铜绿假单胞菌有效。该研究采用的方案是静脉注射头孢他啶或妥布霉素两周，然后雾化吸入妥布霉素3个月，结果显示55%患者在治疗后1年内的培养结果持续阴性。该策略对铜绿假单胞菌和其他新生长的病原体的效果还需进一步验证。

支气管扩张急性发作时，通常需要针对性添加抗生素全身用药；口服和静脉给药途径之间的选择取决于急性发作的严重程度、病原体对抗生素的敏感性以及特定抗生素的副作用。目前尚未明确适当的用药持续时间，但指南一般建议14天疗程。

未来方向

针对中性粒细胞的治疗方案可能在支气管扩张治疗中发挥重要作用。brensocatib是一种口服的二肽基肽酶1（DPP1）可逆性抑制剂，近期关于该药物的一项2期临床试验显示，其在试验入组前一年内有≥2次急性发作的患者中取得良好结果。与安慰剂相比，brensocatib治疗可推迟下一次急性发作的时间，其副作用也可接受。brensocatib的3期临床试验目前正在进行中。支气管扩张的其他潜在疗法包括二肽基肽酶1新型抑制剂、CXC趋化因子受体2拮抗剂和免疫调节药物，包括靶向嗜酸性粒细胞的药物。

结论

支气管扩张是一种异质性疾病，不同年龄和性别的患者均表现为慢性咳嗽。未来的努力方向包括开发更快速的诊断方法，以及改进支气管扩张的评估和治疗方案。