Critical Care: 外周VA-ECMO期间PO2优化

摘要

在难治性心源性休克和心脏骤停期间，静脉-动脉体外膜氧合(VA-ECMO)用于恢复循环输出量。然而，它也会显著影响动脉的氧合。体外生命支持组织(ELSO)最近的指南建议将氧合器后氧分压(PPOSTO2)设定在150毫米汞柱左右。在这篇叙述性回顾中，我们打算总结PPOSTO2目标建议的理由和证据。由于这是最常用的配置，因此我们重点介绍外周VA-ECMO。到目前为止，临床医生还不知道如何设置空氧混合器气流含氧分数(FSO2)。由于氧合器的性能，在VA-ECMO支持过程中，动脉高氧血症是常见的。在这种情况下，关于氧合的解释是复杂的，因为双循环现象取决于自然心输出量和VA-ECMO血流量。这种双重循环导致双重氧合，沿主动脉的氧分压(PO2)不均匀，器官之间的氧合不均匀，这取决于混合云的位置。关于VA-ECMO期间氧合作用的数据很少，但一些观察性研究报告了高氧血症与死亡率之间的关系，特别是在难治性心脏骤停后。虽然应该避免高氧血症，但在非ECMO患者中也有越来越多的研究表明，过于严格的氧合策略是有害的。最后，将FSO2设定为以严格的常氧血症为目标是具有挑战性的，因为对氧合器后血氧饱和度的持续监测并不广泛。PPOSTO2在150毫米汞柱左右的阈值得到了有限证据的支持，旨在考虑安全范围，避免低氧血症和严重高氧血症。

背景

在内科治疗无效的心源性休克或心脏骤停时，采用外周VA-ECMO主要通过增加全身血流量来恢复充足的氧气供应。然而，集成在VA-ECMO回路中的氧合器也会影响动脉血氧饱和度(SaO2)和动脉血氧分压(PaO2)。如果ECMO血流管理能以肺动脉乳酸和混合静脉血氧饱和度(SvO2)来指导，指导FSO2管理的数据就很少了。

在最近的ELSO成人心脏患者VA-ECMO临时指南中，专家们指出，“应该避免过度的低氧和高氧血症”，并且“应该调整空氧混合器，以针对氧合器后的轻微高氧血症(150毫米汞)”。然而，指南并没有提供理想的氧合范围，使得FsO2设置在VA-ECMO实践中有很大的变化。虽然一些数据支持严重高氧血症的危害，但最近对患有急性呼吸窘迫综合征和脓毒症的非ECMO患者的随机研究提出了对限制性氧合策略的潜在风险的担忧。

在这篇综述中，我们旨在总结最近的PPOSTO2靶向建议的理论基础、证据和局限性。由于这是最常用的配置，因此我们重点介绍外周VA-ECMO。因此，本文提出的病理生理学概念不能严格地运用到中心VA-ECMO。此外，虽然VA-ECMO期间的CO2管理似乎是另一个关键问题，特别是在存在低碳酸血症风险的情况下，但它值得特别关注，在此不再讨论。

外周VA-ECMO支持期间的PO2：我们在讨论什么？

定义

在VA-ECMO支持期间，几个因素影响患者的氧气输送：血红蛋白水平、自然肺功能、氧合器、自然心输出量和ECMO血流量。

在这篇综述中，我们着重于体外氧合，它既对应于氧分压，也对应于氧合器后的血红蛋白的氧饱和度(分别为PPOSTO2和SPOSTO2)。这些参数的测量需要在氧合器之后采集动脉侧的血气样本。PPOSTO2和SPOSTO2依赖于氧合器气体转移，决定因素是氧合器前静脉血中血红蛋白的氧饱和度(SPREO2)、血红蛋白浓度、ECMO血流量、FSO2、气流量和氧合器功能。管理FSO2需要在气流回路上安装空氧混合器(图1)，以允许滴定空气和氧气混合物。值得注意的是，气流量本身对PPOSTO2影响很小，而它通过影响体外二氧化碳清除量而成为PaCO2的主要决定因素。

体外氧合必须与脑氧合和冠脉氧合区别开来，这两种氧合的替代物通常是右桡动脉血氧分压和血氧饱和度。这些参数取决于几个因素：SvO2、血红蛋白浓度、自然肺功能、呼吸机吸入氧分数(FiO2)、呼气末正压、体外氧合以及自然心血管/肺功能与VA-ECMO支持的比率。

图1概述了外周VA-ECMO支持期间的主要氧合相关参数。

股股VA-ECMO期间双重氧合和混合区

在股-股VA-ECMO中，虽然血液动力学很容易监测(ECMO血流量、动脉压等)，但充分的组织氧合监测更具挑战性。与VV-ECMO的文献相比，VA-ECMO缺乏支持期间关于氧合决定因素的强有力的数据。

股-股VA-ECMO支持期间的氧合挑战与双重氧合现象有关，也称为差别性低氧血症、“南北综合征”或“小丑综合征”。

双氧合现象与双循环现象有关。在股-股VA-ECMO建立过程中，会发生两种不同的循环：自然循环和体外循环。在存在显著剩余心输出量的情况下，第一主动脉分支(即头臂干和左颈总动脉)和身体上部(心脏和脑)由心脏灌流，并由自然肺供氧。身体的下部(即肠道、肝脏、肾脏等)由ECMO灌流，并由氧合器充氧。这两个血流相遇的区域称为混合云。值得注意的是，双氧合现象随着时间的推移而变化。事实上，混合云的位置以及沿主动脉的氧合水平因VA-ECMO支持的程度和心脏损伤的程度而不同。换句话说，ECMO血流量越高，混合云主动脉越近。此外，自然心脏射血分数越低，混合云离主动脉越近。

在复苏的早期阶段，由于心源性休克(VA-ECMO血流量与自然心输出量的高比率)，VA-ECMO负责几乎全部的血流动力学支持。在这种情况下，混合云在主动脉弓的近端，VA-ECMO可能负责近全身的氧合(图2A)。然而，应该注意的是，在这个阶段，人们特别关注可能被误诊的冠脉低氧血症(图2B)。事实上，在外周VA-ECMO的设置中已经描述了右桡动脉PaO2和近端主动脉PaO2之间的差异。不明原因的冠状动脉低氧血症在心肌恢复期可能特别有害。

后来，随着心脏的恢复，自然心输出量增加，VA-ECMO流量可以减少。混合云在降主动脉中向下移动。在这个阶段，器官氧合评估更具挑战性。当监测右桡动脉的氧合时，PaO2和SaO2只反映了身体上部的氧合。在这种情况下，医生不能排除严重的下半身高氧血症(图2C)。由于没有持续监测PPOSTO2，理论上，在氧合器功能障碍的情况下，也可能出现不明原因的下半身低氧血症。

最后，应该注意的是，使用Impella®的左心室负荷卸载也有助于向下移动主动脉中的混合云。

股-股VA-ECMO体外氧合与全身氧合的关系

虽然体外氧合首先影响身体下部的氧合，但也可能影响大脑和冠脉的氧合，临床上替代的是右桡动脉血氧分压和血氧饱和度。

如前所述，在VA-ECMO支持的早期阶段，混合区位于主动脉弓的近端，全身氧合主要由氧合器保证。对于当前氧合器的特性，FSO2通常设置为100%，膜肺出口的PPOSTO2可升至500 mm Hg。因此，在右桡动脉采集的动脉血气中经常观察到高氧血症。在这种情况下，VA-ECMO可能是脑和冠状动脉高氧血症的原因(图2a)。

当心脏恢复时，VA-ECMO还可能通过增加SvO2来改善大脑和冠状动脉的氧合。这在临床上可能与暴发性低氧血症有关(图2D)。当恢复中的心脏从受损的肺部排出严重脱氧的血液(例如，由于肺炎)时，就会出现这种情况。由于左心室排出的动脉血氧分压很低，在上腔静脉测得的上半身静脉血氧饱和度(SSVCO2)很低。如果静脉插管从下腔静脉(IVC)而不是从上腔静脉(SVC)引流血液，低SSVCO2将导致低SvO2，最终导致主动脉根部SaO2降低。相反，如果静脉插管尖端移向上腔静脉，上腔静脉的脱氧血液将优先由VA-ECMO引流，并由膜肺供氧。然后，SvO2将主要由下腔静脉血的氧饱和度(SIVCO2)确定。从由VA-ECMO给氧的腹内器官返回时，它将适度脱氧，从而增加SvO2，最终增加SaO2。在一项对15名接受VA-ECMO支持但没有南北综合征的患者进行的实验研究中，将引流管尖端从下腔静脉转移到上腔静脉使右侧桡动脉血氧分压从127毫米汞柱增加到153毫米汞柱。然后，这种适度的氧合改善对暴发性差异性低氧血症的临床影响仍有待确定。

股-锁骨下VA-ECMO的特异性

当动脉通路首选锁骨下动脉(或腋下动脉)时，不再需要担心差异性低氧血症。事实上，在这种情况下，被膜氧化的血液很容易到达主动脉弓，防止上半身低氧血症。在严重差别性低氧血症的情况下，从股骨入路转至锁骨下入路甚至是一种治疗选择。

虽然有一定的潜力，但另一方面应该注意到，这种通路可能会使大脑暴露在高氧血症中，特别是在右锁骨下动脉被插管的情况下，因为它与右侧颈总动脉相连。最后，与股-股结构一样，如果混合区位于头臂干下方，仍有被误诊为冠脉低氧血症的风险。

体外氧合管理推荐什么？

直到2021年，ELSO指南还没有提供任何关于FSO2、PPOSTO2和SPOSTO2的建议。最近ELSO成人心脏病患者动静脉体外膜肺氧合临时指南解决了这些问题。专家建议“应避免过度的低氧血症和高氧血症。”尽管缺乏证据，但他们进一步建议“应设法针对氧合器后的轻微高氧血症(150mmHg)”。这些建议并没有具体规定PPOSTO2的下限和上限。专家也建议监测右侧桡动脉PaO2来检测低氧血症，但没有提及PaO2靶点。

关于VA-ECMO在复苏(ECPR)中的应用，最近的指南并没有对体外氧合提供明确的建议。在ELSO成人体外心肺复苏临时指南中，专家们指出，“避免高氧可以通过混合ECMO新鲜气体与空气和氧气混合物来实现。”Tey建议“针对患者动脉氧饱和度为92-97%”，无需精确。最后，关于心脏切开术后ECMO的指南没有提供任何关于体外氧合的建议。

我们对日常研究数据了解多少？

VA-ECMO支持期间体外氧合的可靠数据应包括fso2、PPOSTO2和右桡动脉PaO2。虽然有一些关于FSO2和PaO2的数据，但还没有研究专门关注PPOSTO2。

1.FSO2设置

在一项对52例VA-ECMO患者的回顾性研究中，Justus等人描述了在整个ECMO运行过程中FSO2的演变。在基线时，FSO2的中位数范围从72%到78%。在ECMO支持的第1天和第10天之间，平均FSO2约为80%，在ECMO支持的第10天和第20天之间下降了约60%。在一项240名VA-ECMO患者评估左西孟旦效果的回顾性队列中，作者报道了左西孟旦组第1天的中位FSO2为65%，对照组中位为70%。在另一项关于清醒VA-ECMO(n=57)的回顾性研究中，报道拔管当天拔管组平均FSO2为66%，非拔管组ECMO支持3天为71%。这种对FSO2管理的描述很少见，关于FSO2的现有信息主要来自观察性研究中描述的机构方案。Ross等人报道说，他们的FSO2值始终保持在100%。在ECPR的背景下，Lamhaut等人在ECMO启动后立即将FSO2设置为50%，而Chang等人将FSO2设置为60%，Halter和Stoll设置为100%。综合这些研究，在VA-ECMO支持的早期阶段，FSO2通常设置在50-100%之间。

2.PPOSTO2和PaO2

没有专门提供关于PPOSTO2的研究数据。然而，描述VA-ECMO患者一般氧合的研究可以提供一些信息。使用PaO2≥300mmHg的阈值，第一个24小时内严重高氧血症的患病率为12-89%（表1）。在Justus等人的研究中，平均右侧桡动脉PaO2在第1天高于250 mmHg，并在第3天至第10天之间下降，范围从100到150 mmHg。在一项对79例ECPR患者的回顾性研究中，8天内右侧桡动脉PaO2平均为211±58mmHg。根据一项关于ECPR的研究，在第一天，非股动脉插管患者PaO2的平均中位数为328mmHg。 

为什么在VA-ECMO中针对体外中度高氧血症(PPOSTO2 150 mmHg)？

PPOSTO2的150 mmHg不依赖于随机数据。然而，一些观察性和临床前数据支持这一建议。它对于一个安全区域，避免了低氧血症和严重的高氧血症。

避免严重的高氧血症

1.高氧血症与VA-ECMO患者的预后改变相关

观察性研究，包括两项儿童研究，已经报道了高氧血症（通常是在右桡动脉上取样）与VA-ECMO患者的预后之间的关联。在这些研究中，PaO2≥300mmHg导致的严重高氧血症通常与最坏的结果相关。尽管有弊处，但由于几个原因，因果关系仍值得讨论。首先，高氧血症的定义是可变的，PaO2范围为101-301mmHg。第二，在四项研究中，高氧血症的识别通常仅基于一个动脉血气样本。因此，它代表了一个很小的氧暴露窗口，并不分析长期接触高氧血症。此外，动脉血气样本在研究之间不同。第三，由于VA-ECMO主要是在外周中，高PaO2可能会影响低的固有心输出量和高水平的循环支持。在这种情况下，高氧血症患者可能是那些病情最严重的患者。第四，大多数这些研究都分析了ECPR患者，他们代表了一种高氧血症的特殊疾病。最近，一项对7488名ECPR患者的ELSO数据库的回顾性分析显示，在ECMO前和ECMO开始后24小时之间，PaO2的增加与住院死亡率相关。值得注意的是，体外二氧化碳继发的高氧血症和低碳酸血症的各自作用仍存在争议。事实上，ECMO诱导的PaCO2的快速下降也可能通过脑血管收缩导致脑缺血。

尽管早期高氧血症与死亡率之间有很强的相关性，但关于高氧血症可能增加VA-ECMO患者死亡率的机制的研究却很少。

2.高氧血症会影响体内平衡和器官功能

即使在吸入氧的健康志愿者中，高氧血症也会诱导自由基氧(ROS)的产生。在VA-ECMO期间，高氧血症可能作为ROS产生和再灌注损伤的助推器。在一项实验动物研究中，当PaO2大于300 mmHg时，TNF-α和IL-6水平显著升高。这些结果表明VA-ECMO期间的高氧血症增强全身炎症。与体外正常氧血症相比，严重的高氧血症也降低了毛细血管密度。综合这些现象可能导致器官功能障碍。由于休克和VA-ECMO支持，缺血-再灌注损伤和高氧血症改变了消化黏膜屏障，这可以通过肠道脂肪酸结合蛋白(iFABP)间接评估，这是肠细胞损伤的标志物。高iFABP值与多器官功能衰竭和死亡率相关。在一项由VA-ECMO支持的猪的实验研究中，随着ECMO持续时间的延长，肠道黏膜损伤和肠道通透性逐渐增加，提示高氧血症持续暴露的作用。这些结果与一项动物研究相一致，该研究表明，伴有高氧血症，会以剂量和时间依赖性的方式改变肠道功能。虽然关于VA-ECMO和肠道期间的高氧血症的临床资料很少，但似乎高氧血症可能会增强VA-ECMO继发的肠道功能障碍。这些缺陷可能解释了当大鼠暴露于高氧环境时，具有较高的细菌易位率和较高的iFABP值的原因。

高氧血症对心血管系统有几种积极和消极的影响。关于心肌梗死的随机研究已经报道了相应的结果。虽然试验显示梗死面积增加，心律失常发生和复发性梗死，但DETOX没有报道。在体外循环心脏手术中，高氧血症没有增加心血管并发症。一项由VA-ECMO支持的心肌梗死后心源性休克的回顾性研究没有显示高氧血症的损害。

VA-ECMO通常用于ECPR。在这种情况下，高氧血症具有潜在的危害。观察性研究为高氧血症对神经系统预后的影响提供了一致的结果。一项随机研究评估了120例非ECMO患者心脏骤停后轻度高氧血症的神经系统缺陷。尽管组织灌注增加，但高氧血症并没有增加神经元特异性烯醇化酶的值，这是神经损伤的标志。同样，一项ICU-ROX试验的事后分析没有显示保守氧疗6个月后神经预后下降。

3.高氧血症：剂量或时间暴露的问题，或者两者都有？

尽管一些动物的研究证明高氧血症有害，但短期暴露期间的随机临床研究没有证明这些缺陷。在体外循环期间进行的研究很有意义，因为它们涉及到心血管疾病的控制缺血-再灌注损伤和高氧血症。因此，PaO2高达500 mmHg与最差的心血管、肾脏和神经系统预后无关。对于短期暴露（即在体外循环期间），高氧血症可能无害。另一个我们应该考虑的因素可能是高氧血症的时间。氧疗是一种研究证明其剂量效应和时间暴露效应的药物。一些动物的研究表明，这一次暴露会影响高氧血症，特别是在缺血-再灌注过程和全身炎症期间。高氧血症可能是宿主对损伤反应的一个触发器。最近的一项荟萃分析强调了这一观点。Ni等人通过分析5000多名ICU患者，发现保守性氧疗与较短的机械通气时间、ICU住院期间新器官衰竭的减少和降低肾脏替代治疗的风险相关。

4.避免低氧血症

ELSO专家建议避免体外低氧血症，但他们不超过一个阈值。对于无ECMO的危重患者，建议在机械通气时将SaO2维持在92%以上。ARDS(SaO2≥88%，PaO2≥55mmHg)甚至可以耐受下限。然而，最近几项关于氧合目标的随机研究表明，当PaO2目标低于70 mmHg时，与高于70 mmHg相比，可能会造成伤害。在一项以脓毒症患者为重点的ICU-ROX试验的事后分析中，与常规治疗相比，保守性氧合组（脉搏血氧测定目标：90-96%）的死亡率有更高的趋势。

同样，在LOCO2试验(ARDS患者)中，低氧合组(PaO2 55 -70mmHg)在90天内的死亡率更高。最后，对HOT ICU试验的二次分析表明，在去甲肾上腺素亚组患者中，低氧合组(PaO2 60 mmHg)的死亡率更高。总之，即使应该避免高氧血症，PPOSTO2也不应该低于70mmHg。

5.不能确保严格的体外正常氧和

因为在细胞膜纤维周围形成了血凝块，氧合性能随着时间的推移而下降。在一项对265例(VV)-ECMO支持的患者的回顾性研究中，10例患者由于氧合器的气体转移减少而发生膜肺更换。因此，FSO2不能可靠地预测PPOSTO2随着时间的变化，而且如果FSO2恒定，PPOSTO2会随着时间的推移而减少。

因此，理论上有必要连续测量PPOSTO2或SPOSTO2。由于VA-ECMO非搏动血流，脉搏血氧仪监测SPOSTO2不可靠。近年来，人们提出了三种膜氧合监测装置。虽然这些设备有潜在的影响，但目前还没有广泛使用。此外，它们的可靠性必须在长期使用期间进行测试。等待这样的连续监测系统，直接测量PPOSTO2可能每天至少一次，以排除严重的高氧血症和低氧血症。还应注意氧转移决定因素(即fso2、血红蛋白浓度和ECMO血流量)的变化，这可能导致PPOSTO2的显著变化，需要重复测量。

最后，需要记住的是，通过持续监测近红外光谱(NIRS)，可以检测到严重的PPOSTO2下降（导致低氧血症）。事实上，由于插管肢体氧合完全由氧合器决定，NIRS值的突然下降表明再灌注插管闭塞、血流量不足或氧合器后低氧血症。

6.VA-ECMO支持期间体外氧合的所需和当前研究概况

表2中总结了关于VA-ECMO支持期间体外氧合的需要和目前的研究。

总结

VA-ECMO患者的体外氧合目标仍然具有挑战性，因为目前还没有发表的随机试验研究。来自观察性研究的数据受到其设计和对高氧血症的认知能力的限制。需要确定右桡动脉PaO2和PPOSTO2的氧合目标。在VA-ECMO支持期间，避免低氧血症和严重高氧血症的理想氧合目标的具体数据似乎是合理的。