要点:

20世纪50年代中期,氯丙嗪的问世标志着精神病治疗领域的一大进步,它代表了一类新型抗精神病药。这些化合物被命名为“神经阻滞剂”(neuroleptics,源自希腊语neuron [神经]和lepsis [惊厥发作]),它们是在科学家寻找全身麻醉剂和镇痛剂辅助药物的过程中偶然发现的。神经阻滞剂可阻断或改变中枢神经系统的多巴胺,现已成为治疗精神病,尤其是精神分裂症的主要方法。具有多巴胺阻断特性的药物还可用于与谵妄相关的疾病、焦虑症、抽动秽语综合征和神经性胃肠功能紊乱。
在开发这些药物的早期,人们发现氟哌啶醇不仅会导致运动功能减退和运动功能亢进,还会引起肌强直和高热等潜在致死性综合征,即后来命名的神经阻滞剂恶性综合征。精神科医师Jean Delay在为杨森制药公司(Janssen Pharmaceuticals)研究氟哌啶醇时报告说,这种药物与植物神经紊乱或自主神经系统功能障碍(dérèglements végétatifs)风险相关。
强效第一代(典型)抗精神病药(如氟哌啶醇、氟奋乃静和匹莫齐特)最常与神经阻滞剂恶性综合征病例发生关联,但这些药物仍在使用,部分原因是它们有效且比新型抗精神病药价格低廉。在一份基于澳大利亚药物不良反应数据库的报告中,第一代和第二代(非典型)药物都会出现这种综合征,而第二代药物的发病率较低。此外,与其他药物相比,与氯氮平相关的综合征患者表现出的强直程度较轻。药物临床应用中给人的感觉是与第一代药物相比,第二代药物的综合征发病率较低,严重程度也较轻。其他阻断多巴胺的药物,如甲氧氯普胺、氟哌利多、丙氯拉嗪和多巴胺耗竭剂(如四苯那嗪丁苯那嗪)也与这一神经阻滞剂恶性综合征相关,但引起这一综合征的可能性显然较小。帕金森病-高热综合征是一种罕见且与神经阻滞剂恶性综合征表现类似的疾病,有报道称,快速停用治疗帕金森病的多巴胺能药物后可出现帕金森病-高热综合征,而停用左旋多巴后采用丘脑底核刺激疗法治疗帕金森病则偶尔会发生神经阻滞剂恶性综合征。此外,在这种情况下,深部脑刺激会掩盖肌强直,从而使综合征难以辨别。
由于抗精神病药被广泛应用于住院患者和门诊患者治疗,因此不仅精神科,其他许多科医师(包括家庭医师、急诊科医师、麻醉师、重症监护医师、急诊医疗技术人员和养老院工作人员)可能都会遇到神经阻滞剂恶性综合征。本刊在1985年曾发表关于该疾病的综述。本文总结了现代治疗方法,重点是危重症治疗。
流行病学
在各种报道中,估计有0.02%~3%的患者会在使用相关药物后发生神经阻滞剂恶性综合征,具体取决于所研究的人群、药物、用药时长以及不良事件的收集和分类方式。在日本一项研究和上述澳大利亚研究中,非典型抗精神病药用药后的神经阻滞剂恶性综合征死亡率低于更早期药物用药后的死亡率,但这一差异可能是由于从使用典型抗精神病药的时代到使用非典型抗精神病药的时代,神经阻滞剂恶性综合征的治疗有所改进。神经阻滞剂恶性综合征的危险因素都是在纳入少数患者的研究中报告,包括脱水、使用多种抗精神病药、大剂量和递增剂量、曾发生过该综合征以及肌肉注射给药;但由于该综合征并不常见,因此无法将其与这些因素建立明确关联。然而,许多神经阻滞剂恶性综合征病例都是以标准剂量使用单一口服药物。抗N-甲基-d-天冬氨酸受体脑炎患者接受多巴胺阻滞剂治疗后,可能会出现该综合征的体征;据一项研究报告,47%的患者出现了这种“神经阻滞剂不耐受”(以及几例可能的显性神经阻滞剂恶性综合征)。然而,对于临床医师而言,将神经阻滞剂副作用与上述自身免疫性脑炎的某些表现区分开来仍然是一项挑战。
药物代谢酶、药物转运蛋白和药物靶向分子的基因多态性可能会影响对药物的应答,并增加发生神经阻滞剂恶性综合征的风险,但这些遗传学发现仅在以日本人为主的小范围人群中进行过研究。例如,细胞色素P-450 2D6编码基因(CYP2D6)变异会导致肝脏对这些药物的代谢减慢,但似乎并不会增加神经阻滞剂恶性综合征风险。一项研究显示,在神经阻滞剂恶性综合征患者中,多巴胺受体D2编码基因(DRD2)A1等位基因比例过高。然而,对DRD2、5-羟色胺受体基因HTR1A和HTR2A(编码羟色胺受体1A和2A)以及雷诺丁受体1编码基因(RYR1,与恶性高热易感性有关,见下文讨论)进行的研究表明,具有这些遗传特征的患者与对照组之间,神经阻滞剂恶性综合征发病率并没有差异。
目前已报道了CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4、CYP3A5和ABCB1(编码ATP结合盒亚家族B成员1)的几种多态性及其对奥氮平、氯氮平、阿立哌唑、利培酮和喹硫平药代动力学和血浆浓度的影响,但这些多态性与神经阻滞剂恶性综合征之间并没有明确关联。一份病例报告描述了一名接受利培酮治疗的精神分裂症患者,该患者出现了并无强直症状的“非典型”神经阻滞剂恶性综合征。该患者的CYP2D6两个等位基因都有变异。随后使用主要代谢酶并非CYP2D6的奥氮平治疗,患者未发生不良反应。
临床综合征
根据《精神疾病诊断与统计手册》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)第五版,神经阻滞剂恶性综合征的诊断标准包括使用多巴胺阻滞剂、重度肌强直、发热,以及至少两项以下表现:出汗、吞咽困难、震颤、大小便失禁、意识水平改变、缄默症、心动过速、血压升高或不稳定、白细胞增多或血清肌酸激酶水平升高。在临床上,识别这一综合征比识别上述各项更加容易。根据病史、用药和背景,通常可以明显看出患者使用过与神经阻滞剂恶性综合征相关的药物,但并非每个病例都十分明显,尤其是对于并非主要用于治疗精神病或谵妄的药物。
神经阻滞剂恶性综合征的典型表现是自主神经功能障碍,尤其是心动过速和快速波动的高血压或低血压;体温升高至40°C或更高;谵妄,严重者出现紧张症;以及肌张力增高。血压变化和肌张力过高通常是该综合征的首发症状,但也有一些报告强调早期行为特征。肌强直有多种不同描述方式,但其本质是锥体外系“铅管”(lead pipe)征象,检查者将患者肢体在一定范围内被动运动时会感觉到均匀的运动阻力,可以根据触觉将其与痉挛状态、肌张力障碍和痉挛区分开来。齿轮现象(cogwheel phenomenon)可能会打断强直,如帕金森病患者的情况,但这究竟是致病药物的帕金森效应,还是神经阻滞剂恶性综合征强直的基本特征,目前还不清楚。如前文所述,在澳大利亚综述和其他系列研究中,与使用第一代抗精神病药相比,使用第二代抗精神病药后,强直不太明显。剧烈强直可能导致横纹肌溶解、血清肌酸激酶水平大幅升高和肾功能衰竭。白细胞增多很常见。帕金森病等锥体外系疾病中的重度强直很少会造成这种程度的肌肉损伤,这可能是因为这些疾病中的强直比神经阻滞剂恶性综合征中的强直轻微,也可能是因为强直不伴有高热。
在已发表的病例系列中,从使用药物到出现症状的中位间隔时间为4天,中位病程为9天,但有些病例在使用药物后一天内就出现症状,有些则在30多天后才出现症状。该病例系列中的大多数患者只使用过一种药物。整个综合征或其任何组成部分都会持续数天或更长时间,并且通常在发病后第二天或第三天达到严重程度峰值。
临床医师遇到神经阻滞剂恶性综合征的次数远低于遇到神经阻滞剂所致帕金森症的次数。据估计,在使用过抗精神病药的患者中,有30%出现帕金森病表现伴强直或肌张力障碍,这些情况可能会被误认为是初发神经阻滞剂恶性综合征。
发病机制
神经阻滞剂恶性综合征的生物学基础尚不清楚,但神经阻滞性抗精神病药会阻断多巴胺D2受体(这是与细胞外多巴胺结合的G蛋白偶联受体家族),目前推断上述阻断作用与该疾病有一定关联。这些受体具有抑制作用,被认为是用于治疗精神分裂症和其他神经精神疾病的神经阻滞剂的主要靶点。多巴胺D4受体也与此类药物的作用相关,但除了非典型抗精神病药外,尚不确定其他神经阻滞剂是否在很大程度上以该受体为靶点。对大鼠脑内多巴胺能神经元进行的记录显示,使用氟哌啶醇治疗数周后,神经元放电会失活,这种效应被称为去极化阻滞。反复使用抗精神病药引起的多巴胺通路去极化阻滞与药物临床疗效提高相关,而黑质纹状体系统去极化阻滞与锥体外系副作用相关。这些发现似乎与神经阻滞剂恶性综合征有一定关联,但尚未经过广泛探讨。
另一种假说是基于20世纪90年代初的研究,该假说认为神经阻滞剂恶性综合征的自主神经症状是由于交感肾上腺素能系统亢进,导致肌肉细胞内钙离子浓度增加,进而导致肌张力增高。根据这一假说,阻断下丘脑中的多巴胺受体会导致散热功能受损,而阻断尾状核、壳核和腹侧纹状体中的多巴胺受体则会导致肌强直。产热过多、散热减少将高热,这是该综合征的主要体征。在这一模型中,精神状态改变被认为是由中脑-皮层-边缘系统通路的多巴胺耗竭所致。
目前没有关于原发性骨骼肌缺陷或多巴胺阻滞剂对骨骼肌产生直接毒性的证据。然而,一个动物模型显示,如果给动物肌肉注射氟哌啶醇后将环境温度升高,将导致肌电活动增加(解释为强直)和血清肌酸激酶水平升高,而丹曲林可以缓解这种情况。
其他急性高热和强直综合征
将神经阻滞剂恶性综合征与其他强直和高热状态进行鉴别可能比较困难,但每种疾病的发生背景通常可将人们的关注点引导到正确诊断结果(表1)。麻醉剂引起的恶性高热与神经阻滞剂恶性综合征具有相同表现,即体温升高和肌强直,但这两种疾病的发生背景及与用药的间隔时间不同。但是,如果曾将神经阻滞剂用于麻醉诱导,或近期开始将其用于治疗精神疾病或其他疾病,则可能难以鉴别两种疾病。中暑、戒断综合征和滥用消遣性药物(如苯丙胺、可卡因、MDMA[3,4-亚甲二氧甲基苯丙胺]和苯环利定)引起的急性中毒看起来与神经阻滞剂恶性综合征相似。突然停用巴氯芬等肌肉松弛剂可能会导致肌强直和精神状态改变,从而出现与神经阻滞剂恶性综合征相似的表现。

† 这些综合征涉及酒精、阿片类药物、可卡因、苯丙胺、MDMA(3,4-亚甲二氧甲基苯丙胺)和其他物质戒断。
‡ 阵挛和肌阵挛在5-羟色胺综合征中也很明显,但在其他综合征中通常并不严重。
§ 一些NMS患者会出现低血压,这在其他综合征中并不常见,除非出现脱水。
关于神经阻滞剂恶性综合征的鉴别诊断,教学中强调考虑急性5-羟色胺综合征,因为它可能导致急性自主神经功能障碍,但反射亢进、阵挛、肌阵挛和颤抖是5-羟色胺综合征的特征,却不是神经阻滞剂恶性综合征的组成部分。5-羟色胺综合征的肌肉明显症状更接近痉挛,而不是神经阻滞剂恶性综合征的“铅管”强直,此外反射亢进是5-羟色胺综合征的特征,而神经阻滞剂恶性综合征的腱反射减弱或正常。5-羟色胺中毒综合征的另一个显著症状是腿部肌阵挛,这种症状可能会蔓延到胸部、腹部和手臂,甚至可能累及眼球运动,这一点已在本刊一篇综述中作了总结。两种综合征都有流涎症状。令人奇怪的是,可导致神经阻滞剂恶性综合征的甲氧氯普胺也会加重5-羟色胺综合征。病例报告中曾描述过同时患这两种综合征的情况,其中涉及的药物(如tefludazine)同时具有抗多巴胺能和5-羟色胺能活性。
极度紧张症,即所谓的致死性紧张症,可能出现与神经阻滞剂恶性综合征相似的表现,尤其是在急诊科遇到患者且没有近期病史的情况下,可能在疾病诊断中引起混淆,因为极度紧张症可出现血清肌酸激酶水平升高,如本刊一篇紧张症综述中所述。当神经阻滞剂恶性综合征导致类似紧张症的状态时,两种疾病之间的区别会变得模糊不清。刻板症、猝倒症和装相等表现有助于鉴别紧张症与神经阻滞剂恶性综合征。
最后,神经阻滞剂恶性综合征也被认为是不明原因发热的病因之一,因为白细胞增多是这两种疾病的表现。因此,神经阻滞剂恶性综合征可能会被误认为是感染,但由于单独来看,发热和感染与神经阻滞剂恶性综合征并不相似,因此鉴别二者应该很简单。
治疗
神经阻滞剂恶性综合征的治疗方式与其他危重症的治疗方式一样,需要临床医师密切关注,并重点关注并发症和死亡的危险因素。除了在可能的情况下停用致病药物外,疾病治疗应采用针对该综合征主要表现(血压不稳、高热、重度强直引起的横纹肌溶解以及潜在呼吸衰竭)分层方法。目前缺乏关于当前干预措施的前瞻性试验数据,几种治疗方法可能有效。
建议的重症监护方案如图1所示。患者可能会因上呼吸道肌肉、呼吸肌和膈肌强直而出现急性呼吸窘迫。此外,患者可能会因咳嗽无效而吸入分泌物或胃内容物。此时需要进行插管和机械通气。患者可能会出现明显流涎,可使用黏液溶解药或抗胆碱能药物(如格隆溴铵)加以控制。

图中显示的是一名汗湿头发、身体极度强直、双拳紧握,且正在接受机械通气的患者。高热可通过降温设备控制。
大多数患者会出现心动过速和血压波动,这对年轻人来说可能是可以接受的不良事件,但对冠心病患者来说,会诱发需氧增高性缺血(2型心肌梗死)和血清肌钙蛋白水平升高。神经阻滞剂是否会直接损伤心肌尚不确定。患者可能会出现木僵和缄默,或出现激越和谵妄等临床表现,可使用右美托咪定(选择性短效α2-肾上腺素能激动剂,具有镇静催眠和抗焦虑作用)进行控制,应避免再次使用抗精神病药。
重度神经阻滞剂恶性综合征会导致低钙血症、低镁血症、低钠血症和高钠血症、高钾血症和代谢性酸中毒,这些症状都需要纠正。血清乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶和肝脏氨基转移酶水平异常的情况常见,但是一过性的。大多数发热患者会出现脱水,此外肌强直会导致肌肉溶解,因此血清肌酸激酶水平会升高到10,000 U/L或更高,这种情况通常出现在发病后数天。反之,发病时检查值可能正常,令人误认为病情并不严重。
可能有必要静脉大量补液,以维持血容量正常并控制横纹肌溶解,目标尿量约为每小时200~300 mL。重度高钾血症、低钙血症、氮血症或因治疗导致容量超负荷患者可考虑透析。低钙血症是横纹肌溶解的常见并发症,其原因是钙进入受损的肌肉细胞以及磷酸钙在坏死肌肉中沉淀。在特殊情况下,重度局部横纹肌溶解会导致骨筋膜间室综合征,此时需要实施筋膜切开术。治疗高热可使用解热药,如口服对乙酰氨基酚(建议剂量为每6小时1000 mg),以及使用喷雾和风扇进行蒸发降温,或更高效的体表温度调节方法。重度病例会出现高热、心动过速和重度血压不稳,可使用α1-肾上腺素受体激动剂可乐定或钙通道阻滞剂氯维地平或尼卡地平等治疗。
通过临床检查监测肌强直情况。对于轻度病例,劳拉西泮可使肌肉松弛。但是,如果神经阻滞剂恶性综合征的肌肉体征持续存在或恶化,可使用丹曲林(直接作用的骨骼肌松弛剂,可抑制肌浆网的钙释放)。丹曲林可减轻肌强直程度,而且似乎可对中枢体温调节区域发挥效应,从而减轻高热症状并降低血清肌酸激酶升高幅度。大剂量用药可能产生肝毒性,因此通常需要监测肝功能。有人建议将溴隐亭或金刚烷胺作为替代药物;这两种药物都是多巴胺激动剂,可以取代抗精神病药多巴胺拮抗剂,而且只有少数短期副作用。
当核心体温达到38~40°C,且肌强直程度为中度或重度时(具体表现为从可触及的轻度齿轮样强直变成持续强直),通常有必要采取这些特异性多巴胺能干预措施,。据报道,在危及生命的病例中,电惊厥疗法(ECT)可迅速起效,但这种疗法仅用于其他疗法无效的患者。ECT对神经阻滞剂恶性综合征发挥效应的机制尚不清楚,ECT对抑郁症和紧张症发挥效应的机制同样不清楚。
每种干预措施的适当时长以及校准或停用方法尚未确定,而且不同重症监护病房的做法也不尽相同;有些重症监护病房的药物干预会持续数天,有些则会持续数周,尤其是致病药物为长效药物的情况下。重症监护遵循一般原则,包括机械通气患者采取应激性溃疡预防措施,以及皮下注射肝素或依诺肝素预防深静脉血栓形成。
停用致病的一种或多种药物后,通常不会再次使用该药物。因此,上述药物所治疗的基础疾病可能会难以控制。可能的情况下,通常也会暂停使用其他精神药物,如锂剂、抗胆碱能药物和5-羟色胺能药物,以避免出现影响神经阻滞剂恶性综合征症状评估的体征。由于长效注射剂是长期释放药物,因此无法立即消除抗精神病药的效应。对于某些抗精神病药,需要长达60天才能将血药浓度降低至不可测水平。对于短效口服抗精神病药,血药浓度一般会在3~5天内自发降低至较低水平。
Woodbury和Woodbury设计出一套三阶段系统,用于对神经阻滞剂恶性综合征严重程度进行分类,重点是青少年紧张症。文献中常提到这一分类系统,并将其应用于成人患者。患者病情发展到重度阶段后,会出现明显强直、紧张症或意识错乱、体温达到或超过40°C、心率达到或超过每分钟120次。各学会尚未发布得到统一认可的治疗指南,但美国恶性高热学会(Malignant Hyperthermia Association of the United States)为治疗中的相关疑问提供协助(https://my.mhaus.org/page/contactmhaus)。
结局
不同患者的康复时间各不相同,但一般在7~11天之间,可根据涉及的神经阻滞剂半衰期大致预测疾病康复所需时间。通过比较疾病完全康复所需时间,可以估算出不同治疗方法对结局的相对影响,例如,使用支持性治疗的话,疾病康复平均需要15天,而使用丹曲林的话,平均需要9天,使用溴隐亭的话,平均需要10天。在根据已发表论文进行的病例对照分析中,接受多巴胺能药物治疗患者的死亡率似乎低于未接受此类药物治疗的患者。
有报道称,少数病例的神经阻滞剂恶性综合征可持续数月,并有残留的紧张症和运动症状。既往报道中的死亡率在20%~30%之间,而近期研究中的死亡率从30天时的4.7%到90天时的9.9%,再到1年时的15.1%不等,这提示存在可能致死性的迟发性并发症,如吸入性肺炎或肾功能衰竭。恢复期过长会增加呼吸机相关肺炎和脓毒症的风险。但是,如果肺力学恢复到安全水平、分泌物负担减轻,并且阻碍呼吸的中轴肌强直减轻,则患者可以将呼吸机脱机。美国曾在全国范围内抽样调查诊断(未经核实)出神经阻滞剂恶性综合征的住院患者,结果发现横纹肌溶解和急性肾损伤的发生率高达30%。令人惊讶的是,急性呼吸衰竭、脓毒症和合并充血性心力衰竭并不是预测死亡的独立因素,但却是不良结局的潜在可调节危险因素。
重新启动抗精神病药治疗可能会导致神经阻滞剂恶性综合征复发,据称复发时间最迟可能到首剂给药后两年。然而,基础精神疾病可能必须用药,一些专家组建议,如果神经阻滞剂恶性综合征有任何症状持续存在,应等待约2周或更长时间后再重新启动抗精神病药治疗,并且选择效力较弱的药物。
防止复发的另一个建议是,最初使用小剂量抗精神病药,然后缓慢上调剂量。改用非典型神经阻滞剂(包括氯氮平)不一定能预防神经阻滞剂恶性综合征复发,但可能会降低发生重度或致死性复发的风险。尽管重新启动抗精神病药治疗显然有风险,但在美国一项全国性研究中,119例重新启动治疗的精神分裂症患者中只有5例复发;但比较低的复发风险仍然存在。一篇系统综述探讨了应用氯氮平治疗各种疾病的风险,结果显示,7例氯氮平相关神经阻滞剂恶性综合征患者的再次用药均获得成功,但未能避免药物引起的粒细胞减少症或心肌炎的复发。建议在患者病历中将神经阻滞剂恶性综合征列为严重药物不良反应。
结论
神经阻滞剂恶性综合征是一种具有明确特征且值得关注的综合征,它发生于一些接受过多巴胺阻滞剂,尤其是(但不限于)抗精神病药治疗的患者。目前尚不清楚哪些临床特征对于该综合征的诊断具有最重要意义,也不清楚该疾病是否存在诊断不足或诊断过度的问题。该综合征大多数临床表现的原因尚不清楚,而再次用药后显然很低的复发概率也表明难以很简单地对其做出解释。重症监护主要针对发热、自主神经功能障碍和肌强直等主要临床表现,并辅以增强多巴胺活性的药物或ECT。目前的治疗方案都属于支持性和经验性方案。基因组变异携带率、该疾病发生和复发风险以及重症监护方案需要在发生神经阻滞剂恶性综合征的不同患者人群中进行进一步研究。
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