NEJM：脓毒症患者ICU输液，多还是少？杜斌教授点评

1831年英国暴发霍乱期间，托马斯•拉塔（Thomas Latta）医生将煮开的盐水输入脱水的霍乱患者体内，大大降低了死亡率。他描述道：“很快，患者凹陷的双眼、下垂的下巴、苍白寒冷的面容——这些濒死的征象开始消退，患者重新焕发活力”。拉塔医生的大力推广促成了日后输液的广泛使用。

然而即使近两百年之后的当代，输液种类、数量和目标仍是ICU悬而未决的重要问题。10多年前开展的FEAST试验表明，对于重症感染儿童，与静脉标准液体治疗相比，采用限制液体治疗时生存率较高。纳入脓毒症和感染性休克患者的观察性研究和随机试验表明，高静脉液体输入量与患者受到危害相关，例如肾损伤、呼吸衰竭和较高死亡风险。然而，荟萃分析发现这些证据并不充足。

北京时间今日下午，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表一项探索脓毒症ICU患者静脉液体输入量的随机对照3期临床试验结果。这项名为CLASSIC的研究纳入感染性休克发生后12小时内的患者，比较了静脉限制液体治疗与标准液体治疗，结果表明限制液体治疗未能降低90天全因死亡率，也未能减少严重不良事件。

NEJM同时配发的社论指出CLASSIC试验提供了脓毒症患者ICU限制输液安全的高质量证据结果，然而标准液体组输液体积远小于既往研究，且该试验两组间差别小，可能造成了阴性结果。社论认为该试验提出了更多有待解决的问题，例如应为患者输入多少液体、何时限制液体输入、何时使用升压药以及何时开始使用利尿药减少患者体内液体。

《NEJM医学前沿》特邀北京协和医院ICU主任杜斌教授解读此项研究。

杜斌，北京协和医院副院长，ICU主任医师，教授，博士生导师。中国医师协会重症医学医师分会会长。

传统观点认为，由于液体丢失和血管扩张，感染性休克患者可出现循环容量的绝对和相对不足，因此，积极的液体复苏是纠正循环功能障碍和（或）组织低灌注的重要手段[1]。然而，近年来的研究提示，液体正平衡或容量负荷过多是包括感染性休克在内的重症患者不良预后甚至死亡的独立危险因素[2]。基于这些发现，限制性液体（复苏）治疗成为感染性休克临床研究的热点问题。

《新英格兰医学杂志》（NEJM）今日在线发表的CLASSIC研究旨在评价限制静脉液体治疗对ICU中感染性休克患者的病死率及其他重要预后指标的影响[3]。这是一项前瞻随机对照试验，在欧洲8个国家的31个ICU进行。研究入选了1554名成年感染性休克患者，入选时距离休克发生不超过12小时，且既往24小时内至少输注1 L的静脉液体。按照1:1的比例将入选患者随机分为限制静脉液体组与标准静脉液体组。限制静脉液体组患者仅在以下四种情况下接受静脉输液：严重低灌注，补充已知液体丢失，纠正脱水，以及无法使用肠道时保证每日液体摄入量；而标准静脉液体组患者则没有上述限制。

研究发现，随机分组后24小时内，限制静脉液体组液体入量（1843 vs. 2708 ml）与静脉输液量（500 vs. 1313 ml）均明显少于标准静脉液体组。在ICU住院期间，两组患者静脉液体入量分别为1798 ml和3811 ml。两组患者90天全因病死率无显著差异（42.3% vs. 42.1%），严重不良事件发生率相似（29.4% vs. 30.8%），且无生命支持治疗天数和非住院天数也无统计学差异。

应当如何解读这一研究结果？

首先，研究旨在入选感染性休克早期患者，因此研究方案要求患者入选时距离休克发生时间不得超过12小时。结果显示，患者入院到随机分组的中位时间为1天，从收入ICU到随机分组的中位时间为3小时[3]。然而需要注意的是，在随机分组后第一个24小时内，标准静脉液体组患者的液体总入量中位数仅为2708 ml（其中静脉液体入量1313 ml），甚至少于入选前一天的液体入量（3000 ml），而限制静脉液体组的差异更为显著（1843 ml vs. 3200 ml）。

为何患者在发生感染性休克后需要的输液量不升反降？从临床角度分析，无外乎以下几种情况：1）低血容量已基本得到纠正；2）合并重要器官（脑或肺）严重水肿；3）合并明显的心功能障碍。遗憾的是，根据文章报告的数据，我们难以对上述几种情况进行判断。但是在整个ICU住院期间，两组患者用于纠正组织低灌注或补充液体丢失的静脉输液量很少（限制静脉液体组醋酸林格液入量中位数100 ml，标准静脉液体组为1000 ml，且两组患者其他晶体液入量中位数均为0 ml），提示大多数入选患者不存在严重的低血容量，因此并不需要接受积极的液体复苏。

其次，对于早期感染性休克患者，通过使用小剂量升压药物收缩容量血管，实施限制性液体复苏，也能够维持充分的组织灌注及器官功能[4]。然而，CLASSIC研究并未报告两组患者升压药物剂量以及组织灌注指标随时间的变化。如果限制静脉液体组患者升压药物剂量与标准静脉液体组并无差异，则说明所谓标准静脉液体组患者实际上接受了不必要的液体治疗；如果限制静脉液体组患者使用了更大剂量的升压药物，则提示通过使用小剂量升压药物实施限制性液体治疗与标准液体治疗实质上是等效的，实际工作中应当权衡升压药物和液体治疗所伴随的风险进行个体化选择。

第三，感染性休克患者静脉输液治疗的疗效与治疗剂量密切相关。因此，限制静脉液体组与标准静脉液体组静脉液体入量的差异也是影响研究结果的关键因素。结果显示[3]，两组患者入组后第一天的液体入量相差865 ml，这一差异主要源于静脉液体入量的差异（813 ml）；两组患者入组后5天的累积液体入量相差1936 ml，即平均每日相差不足400 ml。与单纯入液量相比，液体平衡具有更为重要的临床意义。在入组后第1、5和90天，两组患者的累积液体平衡分别相差617、744和723 ml。对于大多数感染性休克患者而言，上述差异几乎不会对临床结局造成任何影响，更何况这种程度的差异也在护理病例记录液体平衡的误差范围内[5]。因此，两组患者（静脉）液体入量以及液体平衡相差无几，难以改变临床结局。

那么，上述研究结果对于感染性休克的临床治疗有何提示？

一方面，CLASSIC研究结果提示，与标准静脉输液治疗相比，限制静脉液体不能降低感染性休克患者的90天全因病死率。另一方面，感染性休克患者的液体正平衡与不良预后之间更多是相关关系（correlation），而非因果关系（causal effect）。此时，疾病严重程度是一个显而易见的危险因素[6]。因此，当患者存在明显的低血容量时，积极的液体复苏治疗仍然十分关键。不应盲目追求液体负平衡，进而导致组织灌注不足、器官功能障碍甚至死亡。

参考文献：

• 1. De Backer D, Cecconi M, Lipman J, et al. Challenges in the management of septic shock: a narrative review. Intensive Care Med 2019;45:420-433.
• 2. Sakr Y, Birri PNR, Kotfis K, et al. Higher fluid balance increases the risk of death from sepsis: results from a large international audit. Crit Care Med 2017;45:386-394.
• 3. Meyhoff TS, Hjortrup PB, Wetterslev J, et al. Restriction of intravenous fluid in ICU patients with septic shock. N Engl J Med 2022 June 17 DOI: 10.1056/NEJMoa2202707 (Epub ahead of print).
• 4. Macdonald SPJ, Keijzers G, Taylor DM, et al. Restricted fluid resuscitation in suspected sepsis associated hypotension (REFRESH): a pilot randomizsed controlled trial. Intensive Care Med 2018;44:2070-2078.
• 5. Perren A, Markmann M, Merlani G, et al. Fluid balance in critically ill patients. Should we really rely on it? Minerva Anestesiol 2011;77:802-811.
• 6. Lederer DJ, Bell SC, Branson RD, et al. Control of confounding and reporting of results in casual inference studies: Guidance for authors from editors of respiratory, sleep, and critical care journals. Ann Am Thorac Soc 2019;16:283.