IDSA指南：2024年美国感染病学会关于治疗抗微生物耐药革兰阴性菌感染的指南

背景：美国感染病学会致力于提供关于治疗抗微生物耐药（AMR）感染的最新指南。本指南文件重点关注由产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌（ESBL-E）、产头孢菌素酶的肠杆菌科细菌（AmpC-E）、碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）、难治性铜绿假单胞菌（DTR P. aeruginosa）、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）和嗜麦芽窄食单胞菌引起的感染。

方法：一个由六位在管理抗微生物耐药感染方面具有专长的传染病专家组成的小组提出了关于治疗由ESBL-E、AmpC-E、CRE、DTR P. aeruginosa、CRAB和S. maltophilia引起的感染的问题。由于国际上AMR的流行病学差异和特定抗感染药物的可用性，本文件侧重于在美国治疗AMR感染。

结果：提供了首选和替代建议的治疗方案，并附有理由说明，假设已确定致病生物体并且抗生素敏感性结果已知。简要讨论了经验性治疗的途径、过渡到口服治疗、治疗持续时间和其它管理考虑因素。建议的方法适用于成人和儿科人群，尽管仅提供了成人的抗生素剂量。

结论：AMR领域高度动态。建议在治疗AMR感染时咨询传染病专家。本文件截至2023年12月31日有效，并将定期更新。该指南的最新版本，包括发布日期，可在http://www.idsociety.org/practice-guideline/amr-guidance/获取。

关键词：ESBL；AmpC；碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌；铜绿假单胞菌；CRAB；嗜麦芽窄食单胞菌

这一次碰到的是嗜麦芽窄食单胞菌血流感染，看看指南怎么说，在第60页到67页，第6节，使用腾讯元宝翻译（有AI翻译真是快啊），以下是文档的中文翻译：

第六节：嗜麦芽窄食单胞菌

嗜麦芽窄食单胞菌是一种需氧、不发酵葡萄糖的革兰阴性杆菌，广泛存在于水环境中（文献688）。该菌在命名和系统发育方面具有复杂的历史，名称多次变更（文献689-691）。尽管通常认为其致病性低于许多其他医院获得性病原体，但嗜麦芽窄食单胞菌能产生生物膜和毒力因子，使其能够在易感宿主（如合并肺部疾病者、静脉吸毒者及血液系统恶性肿瘤患者）中定植或致病（文献692）。

嗜麦芽窄食单胞菌感染的管理挑战与CRAB感染类似：

​定植与感染的鉴别困难​：尽管嗜麦芽窄食单胞菌可能导致严重疾病，但在合并囊性纤维化或依赖呼吸机等基础肺病的患者中，常难以明确其是定植菌还是真正病原体（文献693-697）。该菌常作为混合感染的一部分被检出，进一步增加了是否需要针对性治疗的决策难度（文献689、698）。值得注意的是，嗜麦芽窄食单胞菌也可能是导致显著发病率和死亡率的真正病原体，尤其在血液系统恶性肿瘤患者中可引发出血性肺炎或菌血症（文献699-705）。

• ​抗菌药物耐药机制复杂​：嗜麦芽窄食单胞菌携带的耐药基因和突变使其对多种抗菌药物产生耐药性（文献689、691、706）。L1型金属β-内酰胺酶（MBL）和L2型丝氨酸β-内酰胺酶可水解大多数常规β-内酰胺类药物：L1水解青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类（但对氨曲南无效）；L2水解头孢他啶等扩展谱头孢菌素和氨曲南（文献689）。
• ​固有耐药与外排泵作用​：嗜麦芽窄食单胞菌通过染色体乙酰转移酶对氨基糖苷类呈现固有耐药（文献707）。此外，其可积累多重耐药外排泵，降低甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMX）、四环素类和氟喹诺酮类的活性；染色体编码的Smqnr基因进一步削弱氟喹诺酮类的效果（文献708-711）。
• ​缺乏标准治疗方案​：目前尚无公认的“标准治疗”方案作为比较基准（文献712），且缺乏比较常用药物有效性的临床试验数据。如何优先选择体外敏感的药物、联合用药的协同效应等证据仍不完善。

最后，药敏试验（AST）存在诸多问题：CLSI仅针对头孢地尔、氯霉素、左氧氟沙星、米诺环素、替卡西林-克拉维酸和TMP-SMX六种药物制定了嗜麦芽窄食单胞菌的折点标准（文献16）。截至2023年，头孢他啶的折点已被撤销（因其不再被视为有效选项），替卡西林-克拉维酸已停产，氯霉素因毒性问题在美国极少使用，仅剩四种药物可提供可解释的MIC数据。但部分药物的MIC解释标准仍受质疑，包括实验室检测方法的重复性问题、多数药物PK/PD数据不足，以及MIC与临床结局相关性证据有限。本指南重点讨论中重度嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗。

问题6.1：嗜麦芽窄食单胞菌感染的一般治疗原则是什么？

推荐方案​：以下两种策略为优选：

1. 联合使用以下两种药物：头孢地尔、米诺环素、TMP-SMX或左氧氟沙星（按优先级排序）；
2. 头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南。

​理由​：由于培养阳性结果常反映定植而非感染，需谨慎区分以避免不必要的抗生素使用。若确诊感染，建议采用至少两种活性药物（如上述四种）的联合治疗直至临床改善，主要因单药证据有限（问题6.2-6.6）。另一种选择是头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南，但需注意其临床数据有限（问题6.3）。多项研究显示，联合用药（如头孢地尔、米诺环素、TMP-SMX或氟喹诺酮类）比单药更能增强杀菌效果（文献716-719）。但临床结局数据存在矛盾，且多为观察性研究（存在选择偏倚、样本量小等问题）（文献712、720-722）。一项纳入307例嗜麦芽窄食单胞菌肺炎患者的多中心观察性研究发现，联合治疗（主要为TMP-SMX联合莫西沙星或左氧氟沙星）与单药治疗（主要为TMP-SMX或氟喹诺酮类）的30天死亡率无差异，但在免疫抑制和重症患者中联合治疗可降低死亡率（文献723）。鉴于单药PK/PD数据或临床证据的局限性，专家组推荐联合治疗直至临床改善。

问题6.2：头孢地尔在嗜麦芽窄食单胞菌感染治疗中的作用？

推荐方案​：头孢地尔应作为联合治疗的组成部分，至少持续至临床改善。

理由​：监测研究显示其对嗜麦芽窄食单胞菌的敏感率接近100%，包括对其他药物耐药的菌株（文献411、413、664、718、724-725）。CLSI为其设定了“仅敏感”折点（因耐药菌株罕见）（文献16）。尽管尚未报道临床分离株的耐药性，但体外模型已发现耐药突变株（临床意义不明）（文献726、727）。

动物模型（如中性粒细胞减少的小鼠和兔肺感染模型）显示头孢地尔对嗜麦芽窄食单胞菌具有强效活性，且体内疗效与体外数据相关（文献671、728-730）。一项兔肺炎模型研究表明，头孢地尔可完全清除肺组织中的细菌（存活率87%），而TMP-SMX组仍有残留细菌（存活率25%），未治疗组全部死亡。

一项评估头孢地尔对碳青霉烯耐药菌疗效的临床试验纳入5例嗜麦芽窄食单胞菌感染患者（均分配至头孢地尔组，无法比较组间差异），其中4例死亡；若排除合并鲍曼不动杆菌感染的病例，3例中2例死亡。其他临床数据主要来自病例报告，部分显示传统方案失败后使用头孢地尔取得良好结局（文献732-737）。尽管临床证据有限，但PK/PD数据和动物实验结果支持其应用。目前尚无数据指导其作为联合用药或单药的选择。鉴于临床经验有限，专家组建议将其作为联合治疗的一部分直至临床改善。

问题6.3：头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南的作用？

推荐方案​：该组合是嗜麦芽窄食单胞菌感染的优选治疗方案。

理由​：头孢他啶-阿维巴坦与氨曲南联用可同时克服L1型MBL和L2型丝氨酸β-内酰胺酶的耐药机制（文献691、739-744）：L1水解头孢他啶但不水解氨曲南；L2水解两者但被阿维巴坦抑制，从而使氨曲南能绕过失活作用并靶向细菌青霉素结合蛋白（PBPs）。监测数据显示该组合对约92%的嗜麦芽窄食单胞菌有效（文献739-743）。尽管临床数据有限（文献741、745-747），但该组合仍是优选方案。表1及补充材料详述了给药策略。需密切监测肝酶升高（约40%患者在Ⅰ期研究中出现）（文献283）。CLSI推荐采用肉汤稀释法评估该组合的敏感性（文献16、277）。

问题6.4：四环素衍生物（如米诺环素）的作用？

推荐方案​：高剂量米诺环素可作为联合治疗的选项。

理由​：监测研究显示米诺环素对约70%-90%的菌株有效（基于MIC≤4μg/mL的折点）（文献719、748-750）。2023年CLSI将折点下调至≤1μg/mL，敏感率将降低（文献16）。目前仅米诺环素有明确折点（文献16）。

小鼠模型显示，200mg IV每12小时的剂量对MIC=1μg/mL的菌株有>90%概率达到抑菌PK/PD目标，但仅50%概率达到1-log杀菌目标（文献751）。临床数据有限且存在局限性（如样本量小、未使用高剂量、缺乏对照等）（文献752-756）。部分研究提示米诺环素不劣于TMP-SMX或氟喹诺酮类。

尽管存在解读困难，专家组仍认为高剂量米诺环素可作为联合治疗选项。因其体外和PK/PD数据更优、口服制剂耐受性更好，优先于替加环素。其他四环素衍生物（如厄他培南、奥马环素）因活性不足或证据有限不被推荐。需注意：四环素类组织分布快但尿液/血清浓度低，不适用于尿路感染；可能引起恶心呕吐（20%-40%患者）（文献353-355）。

问题6.5：TMP-SMX的作用？

推荐方案​：TMP-SMX可作为联合治疗的选项。

理由​：监测研究显示其对嗜麦芽窄食单胞菌的体外活性>90%（但耐药菌株逐渐增多）（文献718、757-760）。然而，PK/PD研究表明其最多只能抑制细菌生长（即使在高剂量下），无法达到杀菌效果（文献716、718、719、761、762）。动物模型显示其杀菌效果不如头孢地尔（文献730）。

一项观察性研究（1,581例患者）提示TMP-SMX可能与呼吸道感染患者死亡率增加相关（对比左氧氟沙星），但存在显著局限性（如时间跨度长、无法区分定植与感染等）（文献763）。另一项研究（91例血流感染）显示死亡率25%，但因样本量小无法比较其他药物。总体而言，临床证据有限且存在偏倚。

鉴于TMP-SMX的毒性（过敏、高钾血症等）、缺乏明确剂量反应关系及>15mg/kg/day剂量可能增加风险（文献770），建议剂量范围为10-15mg/kg（TMP组分），以覆盖多数敏感菌株。需联合第二种药物使用。

问题6.6：氟喹诺酮类（如左氧氟沙星）的作用？

推荐方案​：左氧氟沙星可作为联合治疗的选项。

理由​：Smqnr耐药基因可干扰氟喹诺酮类与靶酶结合，外排泵过表达进一步升高MIC值（文献691、708、757、771-773）。体外监测显示左氧氟沙星敏感率30%-80%（文献718、719、774、775）。CLSI仅对左氧氟沙星设定折点（文献16）。

时间-杀菌曲线显示单药难以持续抑制细菌生长（文献749、777-780），但联合用药可能有效（文献718、719）。动物模型表明高剂量左氧氟沙星（750mg IV/天）仍可能无法达标（文献781）。一项出血性肺炎模型显示左氧氟沙星联合治疗可提高生存率（50% vs 对照组0%）（文献782）。

临床数据主要为左氧氟沙星研究。一项Meta分析（663例患者）显示氟喹诺酮类可能轻微降低死亡率（26% vs TMP-SMX的33%），但血流感染亚组无差异。其他观察性研究（包括1,581例患者）结果不一，但均存在显著局限性。

鉴于单药疗效不足、耐药机制复杂、动物模型PK/PD数据不理想、临床证据有限及耐药风险，专家组建议左氧氟沙星仅作为联合治疗选项。因缺乏环丙沙星和莫西沙星的折点，优先选择左氧氟沙星，并关注其不良反应和耐药风险（文献783）。

问题6.7：头孢他啶的作用？

​推荐方案​：不推荐使用头孢他啶治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染。

​理由​：L1和L2型β-内酰胺酶可使其失活（体外模型证实无效）（文献719）。截至2024年，CLSI已撤销其折点标准。

以上为完整翻译，保留了原文的专业术语和文献引用格式。