CHEST:模糊界限：基于宏基因组学的肺孢子菌定植与感染的菌群失调谱

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历史上，”殖民”与”入侵”这两个术语被用来描述外国定居点的建立，但它们承载着截然不同的内涵。过去，殖民被视为建立新领地的良性过程。然而，这种观点已被彻底推翻，特别是考虑到原住民所经历的流离失所、暴力与文化抹除——这正是”入侵”一词所传达的含义。

在临床管理下呼吸道感染(LRTI)时，可以得出类似的类比。传统上，病原体定植和感染被视为需要不同治疗的两种不同临床状态。病原体定植通常被认为是下呼吸道中的无害存在，而感染则定义为由宿主炎症反应和病原体增殖引起的损伤。然而，下呼吸道微生物组的研究已经彻底改变了我们对宿主-病原体相互作用的理解。传统的定植与感染的二分法显得过于简单化，无法涵盖微生物群偏离健康和稳态的广泛谱系，这些统称为菌群失调。

在本期《CHEST》中，Jiang等人探讨了耶氏肺孢子菌定植(PJC)的细微差别及其对肺炎结局的影响。耶氏肺孢子菌是一种机会性真菌病原体，通过空气传播在人与人之间传播，能够在免疫功能低下的宿主中引起严重肺炎，特别是HIV感染者。人类被认为是耶氏肺孢子菌的主要宿主，因为该生物体需要活体宿主才能生存，而活性形式不太可能在环境中持续存在。随着最近下呼吸道标本中耶氏肺孢子菌分子检测方法的发展，人们越来越认识到耶氏肺孢子菌也可能作为下呼吸道的定植菌，并可能通过刺激炎症参与气道疾病的发病机制。然而，它在其他病原体引起的肺炎中的作用仍不明确。

为了填补这一知识空白，Jiang等人进行了一项多中心回顾性研究，涉及1,787名重症肺炎患者。这些患者接受了支气管肺泡灌洗液的临床宏基因组检测，通过非靶向DNA测序对下呼吸道微生物群进行全面筛查。他们的分析显示，在未感染HIV的患者中，耶氏肺孢子菌DNA的阳性检出率为9.2%(n=160)。一个共识委员会评估了这些160名患者的临床特征和β-D-葡聚糖检测结果，将他们分为两组：耶氏肺孢子菌肺炎(PJP，60%，n=95)和PJC(40%，n=65)。这两组与1,577名耶氏肺孢子菌检测阴性的患者(作为肺炎对照组)进行了比较。

对PJP、PJC和肺炎对照组三组患者的比较显示，在宿主水平因素、病原体检测和临床结局方面存在显著差异，突出了宿主防御损伤和严重程度的变化谱。PJP和PJC患者表现出更高的免疫抑制状态患病率和显著更低的淋巴细胞计数。

宏基因组分析表明，肺炎对照组患者典型革兰阴性病原体(如不动杆菌和克雷伯菌属)的检出率更高。相比之下，PJC患者念珠菌属的检出率更高，而PJP患者曲霉属的检出率更高。此外，与肺炎对照组患者相比，PJP和PJC患者潜伏DNA病毒(如巨细胞病毒和EB病毒)的检出率均有所增加。这些发现表明了一种真菌和病毒菌群失调的模式，其特征是在耶氏肺孢子菌阳性的免疫抑制宿主中，潜在共定植真菌生物和潜伏病毒复发的检出率增加。

值得注意的是，PJP和PJC患者的结局同样较差，28天死亡率高达50%。作者采用了统计调整和敏感性分析来解释PJC患者与肺炎对照组患者在临床、生物学、微生物群和治疗方面的差异。一个统计上稳健的信号持续存在，与耶氏肺孢子菌检测阴性的患者相比，PJC患者的死亡风险增加了50%至80%。

这项研究的优势包括样本量大、临床宏基因组检测速度快，以及努力区分PJP和PJC。然而，该研究也有局限性。一个核心挑战是在没有明确参考标准的情况下对PJP与PJC进行分类。此外，研究人员使用了临床上可用的宏基因组检测，这在中国以外很少能获得；在其他地方，耶氏肺孢子菌分子检测通常使用定量聚合酶链反应(qPCR)进行。先前的研究显示，耶氏肺孢子菌的检出率相似，qPCR和宏基因组学之间的平台间一致性高，这表明结果可能适用于可使用qPCR的临床环境。此外，当前研究缺乏对耶氏肺孢子菌相对和绝对丰度的定量分析，以及超越病原体检测分类变量分析的微生物群谱整合。宿主反应谱未被整合到诊断分类或结局预测中。最后，该研究的观察性设计限制了对PJC的因果效应或对复方新诺明治疗反应的结论，该药物用于一半的PJC患者。

尽管存在这些局限性，Jiang等人的研究增强了我们对重症肺炎下呼吸道生态的理解，并挑战了PJC无害的观点。虽然PJC可能不是不良预后的原因，但与PJP相似的结局强调了以真菌和病毒菌群失调为特征的免疫抑制状态。这些发现与将下呼吸道细菌菌群失调、高白色念珠菌丰度和循环β-D-葡聚糖水平升高与危重病不良结局相关联的证据一致。尽管PJC是否是PJP的前兆尚不清楚，但这些数据强调，不应忽视耶氏肺孢子菌的检测。即使它作为结局的不良预测指标而非直接治疗靶点，也需要前瞻性纵向研究来加深我们对下呼吸道真菌和其他生物定植的理解。

总之，Jiang等人的研究强调了PJC对重症肺炎的影响，证明其与更高的死亡率和更普遍的免疫抑制状态相关。这些发现强调迫切需要进一步研究下呼吸道微生物群的动态，以识别临床相关的菌群失调状态，从低水平定植到全面感染，并完善我们对肺炎的分子诊断工具。通过借鉴殖民与入侵的历史类比和简单二分法，我们可以更细致地理解耶氏肺孢子菌等定植病原体在下呼吸道中的作用。这种更深入的见解最终将改善我们对肺炎的诊断和治疗策略。