ICM:血管紧张素 II：挽救性血管加压药

血管紧张素II(ANGII)是一种具有血管收缩作用的八肽，其在复杂的调节和反调节系统内增加血压(图1)。ANGII是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中的关键分子，该系统与儿茶酚胺和血管加压素一起维持血压和体液稳态。这些特性使得血管紧张素II成为重症监护室（ICU）中治疗血管舒张性低血压和/或休克的潜在血管加压药物。然而，尽管事实上它已经在人体研究中安全使用了一段时间，但直到最近它才上市。2009年，对革兰氏阴性菌脓毒症绵羊的实验研究提出了这样一个概念：脓毒症急性肾损伤（AKI）可能部分归因于传出小动脉的血管扩张，并报道了血管紧张素II输注对肾功能有显著益处。ANGII的这种“重新发现”促使了在人类中的初步研究，并随后推动了ANGII制剂（Giapreza®，La Jolla，San Diego，CA）的商业开发。此后，进行了血管紧张素II用于治疗高排量休克的III期试验（ATHOS-3）。这项国际多中心、双盲、随机对照试验（DB RCT）旨在通过证明在儿茶酚胺难治性血管舒张性休克患者中，当接受超过0.2微克/千克/分钟的等效去甲肾上腺素时，输注ANGII能够在3小时后使平均动脉压（MAP）升高至少10毫米汞柱或达到≥75毫米汞柱，且不增加基础血管加压药的用量，从而获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准（需要注意的是，它可能会增加血栓性事件的风险）。ATHOS-3试验将163名接受ANGII治疗的患者与158名接受安慰剂治疗的患者进行了比较。大多数患者为感染性休克。试验表明，使用ANGII达到MAP目标的可能性是安慰剂的八倍，成功率为70%对23%。该药物现已获得FDA批准，作为治疗儿茶酚胺难治性血管舒张性休克的二线血管加压药。在美国，它已经被用于数千名患者。它现在也获得了欧洲药品管理局（EMA）的批准，用于同一适应症。在2020年底，它被用于支持受2019年冠状病毒病（COVID-19）影响的低血压患者的循环，并且现在也已被用于心脏手术患者。ANGII现在已在欧洲上市。

ATHOS-3试验的事后亚组分析提供了额外数据，表明在随机分组时接受肾脏替代治疗（RRT）的患者，使用ANGII治疗后在第7天恢复到无需RRT的比例更高，并且生存率也有所改善。此外，血管紧张素I/II比例低于中位数的患者比高于中位数的患者生存几率显著更高（这表明了一定程度的ANGII缺乏）。ATHOS-3的另一个事后研究发现，血浆肾素浓度（PRC）高于中位数的患者在接受ANGII治疗后，PRC显著下降，生存率也有所提高。因此，在血管舒张性休克患者中，RAAS的表型存在显著异质性。根据目前的证据，因此似乎有理由将ANGII作为血管舒张性休克的挽救性血管加压药，正如FDA和EMA所批准的，特别是在那些PRC升高的患者中。

最近积累了更多关于ANGII的数据。对ATHOS-3试验数据的进一步二次分析表明，在较低的儿茶酚胺和/或血管加压素水平下启动ANG II可能会导致更好的生存率。此外，实验数据表明，ANGII是一种强大的调理素，有助于细菌清除。

最近，在一项涉及60名患者的试点DB RCT中，将ANGII作为主要血管加压药在心脏手术中的应用与去甲肾上腺素进行了比较。在这项可行性试验中，与去甲肾上腺素相比，术前开始使用ANGII并以目标平均动脉压（MAP）>70 毫米汞柱，被证明与血管加压药同样安全有效。它还缩短了ICU住院时间，并且与去甲肾上腺素不同，没有显示PRC的增加，从而提高了醛固酮：PRC的比率。此外，术前暴露于RAAS抑制剂会增加PRC，较高的PRC与达到目标MAP所需去甲肾上腺素剂量增加相关，但与ANGII剂量的无关。在另一项针对危重血管加压药依赖患者的初步前后研究中，ANGII似乎安全有效，与ICU生存率增加、肌钙蛋白释放减少相关，并且在入院前RAAS抑制剂暴露的患者中，第7天的峰值肌酐水平较低。然而，迄今为止，ANGII的前瞻性比较对照试验仍然很少且规模较小。

总之，目前的证据支持这样的观点，即ANGII是儿茶酚胺难治性血管舒张性低血压和/或休克中安全且生理有效的血管加压药。然而，需要更多的研究来更好地了解ANGII治疗的时机、患者选择和持续时间，以及其与其他药物联合使用以提供有效、安全、多方面和平衡的升压治疗。在这方面，刚刚完成了一项RCT，在术后PRC升高的血管麻痹性心脏手术患者中比较了ANGII和去甲肾上腺素（NCT05199492）。此外，另一项比较ANGII与去甲肾上腺素作为血管舒张性低血压的主要升压药的RCT（ACTRN1262100104382）目前正在招募中。最后，第三项比较ANGII与去甲肾上腺素在高风险心脏手术中的应用的RCT(ACTRN12623000848606p)将于2024年初开始。

已知和未知以及未来方向

我们目前选择难治性血管舒张性休克以外的特定人群的证据有限，其中ANGII可能具有最大的益处。使用肾素指导患者选择似乎合乎逻辑，并得到回顾性数据的支持，但需要前瞻性证实。在3期AKI的血管舒张性休克患者中优先使用ANGII同样得到了回顾性数据的支持，但需要通过未来以AKI为重点的RCT来证实。正在研究ANGII作为主要或次要（代替加压素）血管加压药在不同类型血管麻痹中的安全性和有效性，并需要在不同背景下进行测试。此外，最近暴露于RAAS抑制药物和ANGII治疗之间的相互作用似乎很重要，但需要在更大的前瞻性队列和试验中阐明。最后，非典型ANGII反调节系统（图1）在血管舒张性休克中的临床意义基本上未被探索，需要在有或没有ANGII的情况下进行专门研究。