每日一题_2022.4.28

A 65-year-old man presents to the emergency department with pleuritic chest pain and a productive cough. He has a medical history of hypertension, diabetes, end-stage renal disease, for which he undergoes hemodialysis. He was recently discharged after being hospitalized for pneumonia. Laboratory data includes: white blood cell count 15,000/mm3 with 91% polymorphonuclear leukocytes, hemoglobin 10.4 g/dL, blood urea nitrogen 55 g/L, creatinine 6.9 mg/dL. Chest radiograph shows right upper and middle lobe infiltrates and mild pulmonary edema. Vancomycin, cefepime and azithromycin are started empirically for pneumonia, and he is admitted to the ICU for observation. Gram stain of sputum shows abundant gram-negative rods that are subsequently reported to be Pseudomonas aeruginosa sensitive to cefepime. On ICU day four, he is lethargic and confused. Myoclonic jerks are noted in the extremities and occasionally the trunk. He is treated with lorazepam for suspected alcohol withdrawal. During the next 12 hours, his level of consciousness continues to deteriorate, and he is responsive only to painful stimulation. Neurologic examination at this time does not reveal neck rigidity or any focal neurologic deficit. Temperature, vital signs, and the rest of the physical examination are normal. Brain CT and spinal fluid analysis are unrevealing. Glucose and ammonia are within normal range. Serum electrolytes and renal function show no difference from previous profile. Liver and thyroid function tests are within normal limits. An EEG shows generalized background slowing and multiphasic sharp waves.

Which of the following is the most appropriate next step in treatment？

A. Restart vancomycin.

B. Switch cefepime to meropenem.

C. Discontinue cefepime.

D. Discontinue azithromycin and start levofloxacin.

答案解析：

在无明显原因的脑病病例中，对潜在药物毒性的评估可能被证明是解释性的。许多抗生素与神经系统症状相关，包括青霉素类、头孢菌素类、氟喹诺酮类、四环素类、磺胺类和甲硝唑。抗生素相关神经毒性的风险因素包括年龄较大、危重疾病、肾功能不全和既往神经系统疾病。对于该患者，头孢吡肟毒性是其神经功能恶化的最可能病因。

头孢吡肟是第四代头孢菌素，对包括铜绿假单胞菌在内的广谱微生物具有杀菌作用。头孢吡肟主要经肾脏排泄（85%以原形排泄），在肾衰竭患者中，可在血液和脑脊液中蓄积，并可达到毒性浓度。当未根据肾功能进行头孢吡肟标准剂量调整时，最常发生这种情况，但尽管进行了剂量调整，也可能发生这种情况。据报告，头孢吡肟治疗开始和出现神经系统表现之间的潜伏期仅在1天内发生。

头孢吡肟诱导的神经毒性报告了多种表现，包括意识模糊、幻觉、激越、肌阵挛性抽搐、癫痫发作、谵妄和昏迷。也有报道引起非惊厥性癫痫持续状态，这是一种以意识改变为特征的疾病，无惊厥。在脑电图上，周期性尖波和三相波具有特征性。如果怀疑头孢吡肟诱导的神经毒性，应停用头孢吡肟，倾向于替代抗生素。头孢吡肟是可透析的，高达70%的剂量可通过3小时的血液透析清除。应使用苯二氮卓类或其他抗癫痫药物治疗癫痫发作。神经系统症状通常在停用头孢吡肟后2-7天内消退。

头孢吡肟神经毒性的发病机制尚未完全阐明。认为青霉素和头孢菌素类通过其β-内酰胺环结构对γ-氨基丁酸(GABA)传递产生抑制作用，其结构特征与GABA神经递质相似。在肾损害患者中，神经毒性似乎是由继发于尿毒症的血清头孢吡肟浓度升高和血脑屏障通透性增加介导的。

正确答案：B

补充内容：

头孢吡肟可作为产 AmpC 菌感染的首选治疗药物。在危重症患者中，头孢吡肟血浆谷浓度变化很大，而肾衰竭患者有药物蓄积的风险。1999 年首次报道了头孢吡肟的神经毒性反应， 一些病例报告也强调了在给予头孢吡肟治疗的患者中， 神经毒副作用与肾功能不全的关系。

目前头孢吡肟神经毒性的病理生理机制被认为与浓度依赖的 GABA-A  受体调节有关。瑞士为欧洲头孢吡肟使用大国之一，为监测和预防头孢吡肟的毒副作用，瑞士医院从 2013 年开始提供治疗药物监测服务。目前文献中对血清头孢吡肟毒性谷浓度的定义尚不明确，有两项回顾性研究基于小样本得出结论“头孢吡肟谷浓度在 15 mg/L 及 15-20 mg/L时，发生神经毒性的风险明显增加”。研究者为给该抗菌药的神经毒性确定一个更为精确的血浆谷浓度阈值，并明确具有发生神经毒性副作用风险的患者，采用回顾性研究方法，纳入所有在 2013 年至 2017 年间接受头孢吡酮治疗药物监测的患者， 非谷浓度患者除外。 主要结局指标是评估神经毒性的发生率及其与头孢吡肟血浆谷浓度的关系。 次要结局指标是肾功能、头孢吡肟日剂量、年龄、脑和一般并发症与神经毒性发生的关系。此外，还比较了发生神经毒性与未发生神经毒性的患者在住院期间的死亡率， 以及联合使用神经保护药物可能对临床结果的影响。结果：对 584 名患者进行头孢吡肟浓度测定。319 名测得谷浓度的患者中，神经毒性的总发生率为 23.2％（74 名）。

较高的头孢吡肟血浆谷浓度与神经毒性风险显著相关 （ 无神经毒性 6.3 mg/L [IQR 4.1 ，8.6]，有神经毒性 21.6 mg/L [IQR 17.0,28.6], p <0.001），发生神经毒性的患者肾功能显著降低（eGFR 82.0 mL/min/1.73m 2 [IQR 45.0,105.0] vs 35.0mL/min /1.73m 2 [IQR 23.3,53.3], p<0.001），且医院死亡率显著升高（19 例[7.8％] vs 26 例[35.1％]，p<0.001）。在谷浓度低于 7.7 mg/L 的患者中，未观察到神经毒性副作用，而谷浓度大于 38.1 mg / L 的患者均产生神经系统副作用。经研究得出结论：对于具有头孢吡肟神经毒性风险因素的患者，如肾功能不全，应系统地进行 TDM，谷浓度目标是低于 7.5 mg/L。