从进化的角度看肾素-血管紧张素-醛固酮系统的生理与病理

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（简称RAAS）为体内的一种调控血管内容量、钠钾离子平衡的调节体系，引起血管平滑肌收缩及水、钠重吸收，产生维持血容量及动脉血压的作用。肾素为肾小球旁细胞分泌的一种蛋白水解酶，当肾素进入血液后催化肝脏产生的血管紧张素原形成血管紧张素Ⅰ(十肽)，再经过肺内血管紧张素转化酶催化形成血管紧张素Ⅱ(八肽)，血管紧张素II的主要作用：1)血管收缩以维持动脉压；2)显著增加在近曲小管(与等渗吸水)、Henle环和远端曲小管中的钠再吸收，使大部分过滤的钠(和水)在远端肾小管之前被重新吸收，导致钠对远端肾单位的输送减少；3)刺激血管升压素释放，增加远端肾单位对水的吸收；4)刺激肾上腺醛固酮的合成和分泌。最终可产生血管内容量增多、血压升高的作用。

起源

RAAS的进化大约发生在4亿年前。RAAS是陆生动物血管内容量的重要调节因子，它们是在缺乏饮食钠的环境中进化而来的。醛固酮和盐皮质激素受体（MR）的假设进化表明，RAAS与海洋到陆地生命的过渡关系密切。系统发育和序列分析研究表明，在醛固酮发育之前，海洋脊椎动物很可能表达了单一类固醇受体，后逐渐演变为特异性受体：MR、糖皮质激素受体、孕激素受体、雌激素受体和雄激素受体。在醛固酮进化发育之前，皮质醇作为MR的非特异性配体。

醛固酮、MR和2型11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD2)的出现在陆地哺乳动物的进化中起着至关重要的作用。皮质醇是一种盐皮质激素，它能结合和激活MR，与醛固酮效力类似，且血液中浓度高于醛固酮近1000倍。生理状态下，11β-HSD2可使皮质醇转化为皮质酮，11β-HSD2与肾MR的共同表达确保了绝大部分皮质醇转化为无活性皮质酮，从而保证MR和醛固酮之间的高亲和力关系。

亚诺马米人的RAAS特点

 亚诺马米人（Yanamomi）是居住在巴西和委内瑞拉热带雨林中的土著人口，亚诺马米人膳食钠极少。1975年，亚诺马米人24小时尿钠排泄仅为1mmol，2000年美国无心血管疾病血压正常的人的24小时尿钠排泄约为180mmol。与在工业化社会生活的人相比，亚诺马米人摄入了膳食钾的量缺更多。因此，亚诺马米人的生理学被完美地设计为最大程度地刺激醛固酮分泌，以应对稀少的膳食钠摄入及随后的血管内容量减少和高膳食钾摄入。实际上，亚诺马米人中的平均血浆肾素活性显著升高达13ng/ml/h，相应的24小时尿醛固酮排泄率超过70mcg；这与现代美国和欧洲人群形成鲜明对比，后者肾素和醛固酮相对较低，这是由于慢性高膳食钠摄入和血管内容量充足或增多引起。

尽管有这种慢性（和可能的终身）“醛固酮增多症”，但报告称，亚诺马米人并未发生高血压或与年龄相关的血压升高。事实上，他们的平均血压明显低于消耗了富含钠饮食的血压正常的健康美国人。生理高醛固酮增多症对于维持血压和钾稳态是适应性和必需的，而在体积增多和钠充足/过量时的醛固酮增多症对心血管和肾脏组织是有害的。虽然我们花了几个世纪的时间来实现醛固酮增多症和正常生理的这个悖论，但自然也认识到生理上醛固酮增多症的重要意义。

RAAS生理调节

醛固酮的分泌受三种主导因子的调节：1）血管紧张素II；2）高钾血症；3）促肾上腺皮质激素(ACTH) 。

血管内容积减少时RAAS的调节

血管内容积减少引起的继发性醛固酮增多是一种生理反应，用于等张扩张血管内容积并维持血压稳定。醛固酮作用于远端肾单位的主细胞上调管腔上皮钠通道，从而增加钠的重吸收，引起管腔负性电位。通过肾外髓钾通道(ROMK)或α-闰细胞的氢离子排泄来中和管腔负性电位。血管紧张素II的生理作用通过减少向主细胞递送的钠、降低ROMK介导的钾分泌来减少钾排泄，以及通过α-闰细胞的MR去磷酸化以促进氢的分泌，而不是钾的分泌 。因此，在血管内容量不足的情况下，肾素依赖性醛固酮增多症的净效应是最大限度的钠再吸收和容量扩张，同时最小化尿钾排泄。这样合理而适当的解决了维持血容量而又不引起不必要的低钾血症。

高钾血症时RAAS的生理调节

细胞外高钾血症和ACTH可独立于血管紧张素Ⅱ刺激醛固酮的分泌。由于醛固酮对高钾血症的反应与肾素和血管紧张素Ⅱ无关。在体积扩张的状态下，当肾素和血管紧张素Ⅱ被抑制时，胞外钾的增加仍能直接刺激分泌醛固酮。在缺乏血管紧张素Ⅱ的情况下，近端肾小管钠的再吸收和容量扩张减少，钠向醛固酮敏感的远端肾单位的输送增加。在主细胞中，钾是在醛固酮-MR相互作用下通过ROMK排出的，直到促进醛固酮分泌的钾刺激被中和为止。在尽量不扩大循环容量的情况下排出大量的饮食钾负荷。

高钾血症中肾素非依赖性醛固酮增多症和肾素依赖性醛固酮增多症之间的钾处理差异常被称为“醛固酮悖论”，主要机制在于参与钠转运的肾单位的位置不同。在容量不足时，肾素和血管紧张素II依赖性的醛固酮增多症导致最大的容量增加、减少远端钠输送和最小的钾排泄。相反，在容量充足和高钾血症时，肾素-血管紧张素II-非依赖性醛固酮增多症导致近端肾小管钠再吸收和容量增加降低，钠的远端输送增加，以及最大化钾排泄。

病理性醛固酮增多症

在醛固酮自主分泌增多，血管紧张素Ⅱ相对降低的情况下，近端肾小管钠吸收减少，大量的尿液和钠被输送到醛固酮敏感的远端肾单位。这种情况下，高水平醛固酮作用在主细胞MR受体上，导致上皮钠通道介导的钠再吸收增加，钾和氢离子的排泄增加。钠再吸收的增加伴随水的再吸收增加，导致等渗容量增多，引起肾小球的高滤过，远侧钠的输送和再吸收，形成恶性循环，并进一步增加血管内容量。在血管顺应性和/或肾脏不能处理过剩的容量和钠时将表现为动脉血压的增加，并最终导致高血压。与容量不足时的生理高醛固酮增多症形成鲜明对比的是，原发性醛固酮增多症的病理生理学特征是血管紧张素Ⅱ减少，从而增加远端肾单位中钾和氢的排泄，导致低钾血症和代谢性碱中毒。

肾素依赖性醛固酮增多症在血管内容量不足时是生理和必需的，用于维持血压稳定、有利于存活。相反，肾素非依赖性醛固酮增多症和原发性醛固酮增多症的MR激活发生在血管内容量增加和钠过量，进而会导致心血管疾病、房颤、肾病、糖尿病和死亡。类似地，当在全身高血容量(例如心力衰竭和肾动脉狭窄)的状态下感觉到血管内容积不足或肾低灌注时，所引发的肾素依赖性醛固酮增多症和MR活化是病理性的。事实上，在不同情况下，相同的绝对循环醛固酮浓度可能会产生完全不同的效果。这个悖论再次强调了为什么所有的醛固酮增多临床后果可能都不一样。高醛固酮水平在低血容量的时是生理的，而在容量增多时，相同的高醛固酮水平可能是病理性的。

   与血管紧张素Ⅱ和高钾血症相比，ACTH通常被认为是一种较弱的醛固酮兴奋剂，但它可能在原发性醛固酮增多症中在调节醛固酮分泌方面发挥重要作用。研究表明，生产醛固酮的腺瘤可以过度表达2型黑素皮质素受体，原发性醛固酮增多症患者可以显示出醛固酮分泌的日变化和对外源性ACTH的高反应性。此外，近三分之一没有原发性醛固酮增多症的高血压患者对外源性ACTH表现出过度的醛固酮分泌反应。因此，即使在肾素和血管紧张素Ⅱ非依赖性醛固酮增多症的状态下，醛固酮的分泌也不能完全“自主”，因为它仍可能受到ACTH和其他潜在的分泌因子的影响。

小结

RAAS是海洋生物向陆地生物进化过程中，为适应陆地低钠、高钾的环境逐渐形成的。它的主要生理作用是保钠、排钾、维持血管内容量及血压水平。当各种病理状态导致醛固酮过度合成，与现代生活方式的钠盐摄入充足/过度冲突时，就会导致血容量增加，高血压的形成。了解RAAS的生理意义，是临床诊治醛固酮增多症的基础。